刘迎芳：揭开病毒“心脏”之谜

　　刘迎芳没想到自己也会上新闻联播，而且有那么多记者要采访他。

　　他的出名因为禽流感病毒。

　　在搜索引擎里用“刘迎芳”这个关键词搜索，铺天盖地的都是他们研究团队在禽流感病毒领域取得的最新成果。

　　挑战禽流感病毒

　　北京、湖南、陕西、新疆……今年冬春，全国多个省份报告人禽流感病例，截至1月31日24时，已确诊8例人感染高致病性禽流感病例，其中5例死亡。这一数字比2008年全年仅有3例明显增加。

　　流感病毒曾给人类带来抹不去的伤痛，而禽流感很可能是一场新灾难的源头。有科学家甚至认为，每30—40年，流感将有一次“轮回”。自2003年以来，这一病毒造成了在禽类中历史上最大和最严重的暴发。2003年12月在接触病禽的人中确认了感染。世界卫生组织收到的报告显示，截至2008年12月16日，全球累计确诊人感染H5N1禽流感病毒者有391例，其中247例死亡。

　　由于病毒的不断变异，开发新型抗流感药物成为各国极为迫切的重大课题，全球科学家都面临着这一严峻挑战。

　　2005年末，国家自然科学基金委员会设立了题为“禽流感关键科学问题研究”的重大研究项目。

　　此时，回国不久的刘迎芳是中科院生物物理研究所大分子结构生物学研究中心的研究员。在时任所长、现任南开大学校长的饶子和院士的推荐下，他领衔承担了这项重大研究项目中的结构生物学研究课题，与饶子和院士等课题组合作开展禽流感病毒基因组蛋白结构生物学研究。

　　向RNA聚合酶发起攻击

　　“我的研究团队一开始就盯住了RNA聚合酶。”刘迎芳说。

　　流感病毒基因组含有8个RNA片段，已知可以编码11种病毒蛋白质。其中，由PA、PB1和PB2等3个亚基组成的聚合酶复合体，是负责病毒基因组RNA复制以及病毒信使RNA转录的关键组分，是病毒的生命机器，它的很多机制一直没有被揭示。同时由于它的高度保守性、低突变率，成为抗流感病毒药物设计潜在的重要靶点。刘迎芳解释说。

　　这个聚合酶中的每个亚基含有的氨基酸数都在700个以上，结构非常复杂，与此同时其功能又很强大，因而其构成及作用机制始终是一个难以揭开的谜。“虽然国外一些科学家努力了至少20年，但依然没有结果。”但刘迎芳和他的团队还是义无反顾的加入了这个行列。

　　以往研究认为，PB1是病毒RNA聚合酶的催化亚基，负责病毒RNA的复制及转录；PB2蛋白负责捕捉宿主细胞的mRNA分子用于自身mRNA转录，而PA在该复合体的功能一直没有明确。

　　“我们以此为研究重点以及突破口。”刘迎芳说。

　　在长达两年多的埋头苦干后，他们解析了禽流感病毒的PA蛋白羧基末端占PA蛋白全长2/3的片段和另一亚基PB1氨基端25肽复合体的精细蛋白质三维结构，分辨率达到2.9埃。该结构清晰显示了PA与PB1多肽相互作用模式，该作用位点的氨基酸残基在流感病毒中高度保守。他们还分析了PA在结合底物RNA上可能的作用。这是流感病毒聚合酶研究领域的重大突破性进展，为进一步揭示流感病毒聚合酶，特别是PA亚基的功能，以及广谱抗流感（包括人流感和禽流感）药物研发都具有深远的意义。

　　攻克病毒“核心”

　　2008年7月9日的《自然》杂志在线发表了这一重要研究成果。

　　“虽然发表后引起不小的反响，但是说实话，我是有些失望的，因为我们只得到PA亚基的2/3而不是完整结构，而且，我们并没有揭示它到底能起到什么作用。”刘迎芳说。

　　此后，潜心研究PA亚基剩下的1/3氨基端的精细三维晶体结构，他的工作有了更多的紧迫感和使命感。

　　“结果很意外，它竟然具有和RNA酶相似的结构。”刘迎芳说，“进一步开展达数月的复杂、翔实的验证试验终于让我们确信，我们首次揭示了禽流感病毒聚合酶的核酸内切酶活性位于PA蛋白亚基上，否定了以往报道的PB1亚基行使此项功能的推断。揭示了PA亚基可以成为抗流感病毒药物研发的一个重要靶标。”

　　另外，研究中还发现，一个短至仅含8个氨基酸的多肽就有可能阻断PA与PB1的结合。“这意味着这一短肽可能成为潜在的抗流感病毒多肽药物或者药物设计前体。”刘迎芳断定，这将是他们研究成果的重大意义之一。

　　“你看，如果我设计一种化合物阻止它们结合，聚合酶复合体不能有效组装，就会导致这个病毒机器失去活性，所以说这里是一个重要的药物靶点。”刘迎芳耐心地对着图纸讲解，并且打开电脑，呈现出这一蛋白分子的三维结构模型来。他办公室冰箱上也贴着一张同样的三维图，那个重要的药物靶点蛋白结构很像一个凶狠动物的头，嘴里还咬着一块骨头，他们最后据此将这一结构描绘成了一个龙头的形状，这个“龙头”今后必将被赋予更深的含义，承载更多的希望。

　　———————————对话———————————

　　刘迎芳第一次和那么多记者打交道，采访中的他显得有些无措，不时停下来想一想，这么说是否妥当？还总提醒记者，千万别夸大其词，一定要实事求是……

　　记者：这项研究得到如此高的评价，如此的广泛关注，能不能发表一下“获奖感言”？

　　刘迎芳：我为我们能完成这项工作感到自豪。

　　记者：当您决定挑战一个国际上研究20年都没有结果的课题时，是否设想过将面临的困难？

　　刘迎芳：现在负担小多了。前两年，研究进展非常慢，那时候的压力是最大的。虽然搞研究项目不是不允许失败，但是国家投入了人力物力，我们拿不出成果怎么交代？

　　记者：既知艰难，为何还要冒险？

　　刘迎芳：我喜欢做有挑战性的工作，要做有意义的科研。当然，所有的科研都是有意义的，我的意思是可以产生能够带动比较大的领域发展的原始创新的研究，况且禽流感研究在国际上是个难题，我们必须要迎难而上，不能缺席。

　　记者：但过程中一定是痛苦的，很累吧，后悔吗？

　　刘迎芳：科研是99%的艰苦加1%的喜悦，而二者之间的距离就是坚持。没有什么后悔的，所有的科研工作都是这样的，它吸引我的是可以随意想象。获得PA亚基羧基端的时候，我很兴奋；但它的作用是什么？当得到剩下的氨基端的结构，我很激动，可还是不知道其具体作用是什么，转运蛋白还是其他？研究中，我们畅想一切可能性。可以安静地想象是我最享受的事。

　　记者：您觉得做科研最重要的是什么？

　　刘迎芳：坚持和勤奋。我不聪明，但很幸运。聪明的人可能对的时候多一点，但笨人多想一点，总有对的时候。

　　记者：对于您的团队，作为一个领导者，满意自己的表现吗？

　　刘迎芳：我的一句话可能会影响学生的一生。但自己有时候一着急，话就会很重，女生就可能会掉眼泪了，这个时候我会很内疚。而且我的学生们都比我辛苦，这些年轻人几乎每天都是12点以后才睡觉。

　　记者手记

　　“麻烦帮我开下门。”我冲着玻璃门里的人喊。里面那个人微笑着帮我按了按钮。“请问刘迎芳老师的办公室怎么走啊？”我又追着这个人问。没想到，他笑得更灿烂了。原来他就是！比我想象的年轻，比网上的照片帅气。

　　因为这样的见面，我们很快就顺利进入话题，他拿着论文和图片详细给我讲解，看我稍有不解的地方，他就会换种说法来讲，感觉倒更像是听老师在讲课，除却科研人的严谨、审慎，眼前的刘迎芳是幽默、随性。

　　然而他的侃侃而谈似乎仅限于他的课题，换个话题，他俨然成了一个“安静的人”。他说自己是个安静的人。因而在这篇以人物为主体的文章里，关键词还是“禽流感病毒”，或许此后相当长时间里，这都将是刘迎芳的关键词。

　　采访中，他总开玩笑地说自己是“笨”，在驾校培训快一年了还没拿到驾驶证，其实他是没有时间。不过他说，最近一定要抽出时间去培训，尽快拿到驾照，为的是能多带父母出去玩。他曾要求自己一定要每周抽出点时间陪老人散步，可显然，他没能兑现自己的诺言，大部分时候，他都不能按时回家吃晚饭。

　　· 人物档案

　　刘迎芳，毕业于北京大学植物分子生物学系，获博士学位；先后在美国国立犹太医学研究中心免疫学系、冷泉港实验室以及杜克大学医学中心从事博士后及研究助理工作；2005年至今，任中科院生物物理研究所研究组长、研究员。

　　2005年回国后加入生物物理所，主要从事于衰老与凋亡相关蛋白的结构生物学研究工作，包括凋亡细胞吞噬的分子机制研究、癌症相关蛋白、细胞衰老及凋亡过程中表观遗传学的结构生物学研究以及重大传染病特别是流感病毒聚合酶结构生物学研究等。

　　来源：科技日报