昆明动物所在乳腺癌Hippo信号通路研究中取得新进展

　　雌激素受体ER阴性乳腺癌是一种恶性程度比较高的乳腺癌类型，关于此类乳腺癌的信号通路研究一直是癌症研究领域长期未曾透彻解决的问题。近年来，大量文章证实Hippo信号通路与乳腺细胞的增殖和凋亡有着重要关系。Hippo信号通路的下游主要通过YAP/TAZ共转录因子结合其它转录因子调控基因表达来实现，目前普遍认为YAP/TAZ结合的主要转录因子是TEADs以及含有PY序列的几个转录因子，如Smads、RUNX2、p73和ErbB4。但是现有的证据不足以说明YAP/TAZ是通过这些转录因子促进细胞增殖和生存的。

　　中国科学院昆明动物研究所陈策实研究员领导的课题组此前研究表明，促进细胞增殖和生存的干细胞转录因子KLF5是TAZ的重要合作伙伴，TAZ的WW结构域与转录因子KLF5的PY序列相结合，拮抗WWP1介导的KLF5的蛋白降解，从而保护KLF5免受WWP1介导的泛素化降解，促进KLF5的下游基因表达、细胞增殖以及肿瘤生长。该工作已经发表在Carcinogenesis。但是YAP是否通过类似的机制行使功能还不清楚。

　　最近，昆明动物所肿瘤生物学实验室在陈策实研究员指导下，研究发现YAP与KLF5在ER阴性乳腺癌细胞系中共同表达，YAP的第二个WW结构域和KLF5的PY序列相结合，保护KLF5被WWP1结合、泛素化和降解，从而诱导下游FGF-BP、ITGB2等基因的表达，最终促进乳腺细胞的增殖、存活、肿瘤生长。而抑制YAP活性的上游激酶LATS1也可以因此抑制KLF5-FGF-BP。重要的是，该研究显示抑制YAP和KLF5表达可以有效抑制ER阴性乳腺癌在动物体内的生长，提示它们是有效的抗癌药物靶点，针对这些新靶点的药物研发正在进行之中。

　　该研究最近在国际癌症学刊物The American Journal of Pathology上发表以后，很快受到同行关注。

　　该研究得到自然科学基金-云南省联合重点项目、云南省高端科技人才项目以及中国科学院百人择优项目资助。