生物物理所等在SLIT/ROBO信号通路抑制肺癌转移中的功能研究取得新进展

　　神经导向因子SLIT是细胞外分泌型糖蛋白。中科院生物物理所吴瑛课题组一直致力于SLIT信号通路在细胞迁移中的分子机制研究。前期的系列研究发现，SLIT与roundabout（ROBO）受体相互作用，参与神经轴突的生长、延伸及神经元的迁移。随后的研究发现，SLIT蛋白在神经系统外，还调节白细胞的趋化及血管形成。最近研究认为，SLIT基因在多种肿瘤细胞中与LOH高度相连，存在突变和功能缺失。SLIT蛋白在肿瘤组织中表达降低，在肿瘤的发生、发展中起着重要的作用。但是SLIT在肺癌转移中的功能及信号通路知之甚少。

　　11月3日，The Journal of Clinical Investigation 期刊在线发表了吴瑛课题组与冯巍课题组合作的研究论文，题目为“Myo9b is a key player in SLIT/ROBO-mediated lung tumor suppression”，报道了Myo9b作为一个重要的SLIT/ROBO信号通路分子参与了SLIT对肺癌转移的抑制。

　　在这项最新的研究中，吴瑛课题组发现SLIT通过激活RhoA抑制肺癌细胞的迁移。利用酵母双杂交的方法，他们筛选到一个与ROBO相互作用的新蛋白，Myo9b。进一步实验发现在肺癌细胞中，Myo9b通过RhoGAP结构域特异性地抑制RhoA的活性。冯巍课题组成功解析了Myo9b RhoGAP结构域的晶体结构，并揭示RhoGAP结构域特异识别RhoA的分子机制。之后我们证明了SLIT通过ROBO受体抑制Myo9b RhoGAP的活性，进而激活RhoA。应用裸鼠致瘤模型证实，SLIT蛋白能够抑制肺癌细胞的局部侵袭及肺癌转移。我们还首次发现Myo9b在肺癌组织中表达升高，且Myo9b的高表达与肺癌进展及肺癌患者预后差呈正相关。因此，靶向干预SLIT/ROBO/Myo9b/RhoA信号通路有可能成为肺癌诊断与治疗的新靶点。

　　这项工作中的肺癌样本由第四军医大学西京消化病医院和唐都医院的樊代明院士、吴开春教授和李晓飞教授提供。本研究得到了科技部973计划和国家自然科学基金委等方面的资助。吴瑛课题组的助理研究员孔瑞瑞和冯巍课题组的伊凤双博士生为本文的共同第一作者。吴瑛题组的文普帅博士，冯巍组的任锦启博士和第四军医大学西京消化病医院尚玉龙博士等参与了该课题的部分研究工作。吴瑛教授，冯巍研究员和吴瑛组的项目研究员朱笠为本文的共同通讯作者。

　　文章链接

　　图1. SLIT蛋白过表达能够抑制肺癌细胞的局部侵袭及肺癌转移

　　图2. SLIT通过ROBO受体抑制Myo9b RhoGAP对RhoA的活性分子机制模式图

（生物物理所供稿）