芳基-异唑-４-基-咪唑衍生物

本发明系关於式I之芳基－异唑－4－基－咪唑衍生物：其中R 1 至R 3 各自独立为氢或卤素；R 4 系氢、低碳烷基、环烷基、－(CH2)n－O－低碳烷基或经羟基取代之低碳烷基；R 5 系－(CH2)m－芳基或－(CH2)m－杂芳基，其视情况可经一或多个选自由下列组成之群之取代基取代：卤素、氰基、硝基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、经卤素取代之低碳烷基、－C(O)－低碳烷基、－C(O)－O－低碳烷基、－NH－C(O)－O－低碳烷基或－C(O)－NH－R'，其中R'系经卤素取代之低碳炔基或低碳烷基，或系－(CH2)n－环烷基、－(CH2)n－杂环基、－(CH2)n－杂芳基或－(CH2)n－芳基，其视情况经卤素取代；R 6 系氢、－C(O)H、－(CH2)n－O－低碳烷基、－C(O)O－低碳烷基、经羟基或卤素取代之低碳烷基，或系环烷基、芳基，或系－(CH2)n－O－CH2－芳基，其视情况经卤素或低碳烷基取代，或系－(CH2)n－O－CH2－杂芳基，其视情况经卤素、低碳烷基或经卤素取代之低碳烷基取代，或系－(CH2)n－NH－(CH2)o－杂环基；n系0、1、2或3；m系0或1；o系1、2或3；以及其医药上可接受之酸加成盐。; 已发现此类化合物对GABA A α5受体结合位点显示高亲和力及选择性且可用作认知增进剂或用於治疗认知障碍如阿兹海默氏症(Alzheimer's disease)。 [创作特点] 本发明之目的系式I之化合物及医药上可接受之盐、上述化合物之制备、含有此等化合物之药物及其制备以及上述化合物在控制或预防不适且尤其是上述类型之不适及病症或在制备相应药物中之用途。; 根据本发明，最佳适应症系阿兹海默氏症。; 本说明书中所用通用术语之以下定义无论所讨论术语是以单独或组合的方式出现皆适用。; 本文所用术语"低碳烷基"系指一含有1至7个、较佳1至4个碳原子之直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第三-丁基及诸如此类。; 术语"经卤素取代之低碳烷基"系指一如上文定义之低碳烷基链，其经一或多个，较佳一、二或三个卤素即氯、碘、氟或溴取代。最佳系CF3。; 术语"低碳烷氧基"系指一经由一氧原子连接之如上文定义之低碳烷基链。低碳烷氧基之实例系甲氧基或乙氧基及诸如此类。; 术语"低碳烷硫基"系指一经由一硫原子连接之如上文定义之低碳烷基链。低碳烷氧基之实例系甲基硫基或乙基硫基及诸如此类。; 术语"芳基"系指一不饱和碳环，例如苯基、苄基或萘基基团。苯基系较佳芳基基团。; 术语"卤素"系指氯、碘、氟及溴。; 术语"环烷基"系指一具有3至7个碳环原子之环状烷基环，例如，环丙基、环戊基或环己基。; 术语"杂芳基"系指一含有一个至三个杂原子(例如N、O或S原子)之5或6员芳香环。此等芳香族杂芳基基团之实例系吡啶基、嘧啶基、三唑基、异唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基或吡嗪基。; 术语"杂环基"系指一含有一个至三个杂原子(例如N、O或S原子)之5或6员非芳香环。此等非芳香族杂环基基团之实例系吗啉基或四氢哌喃基。; 术语"医药上可接受之酸加成盐"包括无机及有机酸之盐，该等酸系例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸及诸如此类。; 较佳化合物系具有100 nM以下之结合活性(hKi)并对GABA A α5亚单位具有选择性且在GABA A α1、α2及α3受体结合位点处相对不具有活性之化合物。具有35 nM以下之结合活性(hKi)之化合物最佳。; 本发明之一实施例系式I化合物，其中R 1 至R 3 各自独立为氢或卤素；R 4 系氢或低碳烷基；R 5 系－(CH2)m－芳基或－(CH2)m－5或6员杂芳基，其视情况经一或多个卤素、氰基、硝基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、经卤素取代之低碳烷基、－(CO)－低碳烷基、－(CO)－O－低碳烷基、－NH－(CO)－O－低碳烷基取代；R 6 系氢、环烷基、芳基或视情况经低碳烷氧基－芳基取代之低碳烷基；m系0或1；以及其医药上可接受之酸加成盐。; 在本发明式I化合物中：R 1 较佳系氢或F；R 2 较佳系氢、F或Br；R 3 较佳系氢、F或Br；R 4 较佳系氢、甲基、乙基；R 5 系－(CH2)m－芳基(较佳苯基)或－(CH2)m－5或6员杂芳基(较佳异唑基、吡啶基或嘧啶基)，其视情况经一或多个卤素(较佳F、Cl及Br)、氰基、硝基、低碳烷基(较佳甲基或乙基)、低碳烷氧基(较佳甲氧基)、低碳烷硫基(较甲基硫基)、经卤素取代之低碳烷基(较佳－CF3)、－C(O－低碳烷基、－C(O)O－低碳烷基、－NH－C(O)O－低碳烷基或－C(O)－NH－R'取代且R'系低碳炔基(较佳丙炔基)或系－(CH2)n－环烷基(环丙基、环丁基、环戊基)，或系－(CH2)n－杂环基(较佳吗啉基或四氢哌喃基)，或系－(CH2)n－杂芳基(吡啶基、咪唑基、呋喃基)或－(CH2)n－芳基(苯基)，视情况经卤素(F)取代，R 6 系氢、－C(O)H、－(CH2)n－O－低碳烷基(较佳甲基)、－C(O)O－低碳烷基、经羟基或卤素取代之低碳烷基(CH2 OH或CF3)，或系环烷基(环丙基)、芳基(苯基)，或系－(CH2)n－O－CH2－芳基，视情况经卤素(F、Cl)或低碳烷基(甲基)取代，或系－(CH2)n－O－CH2－杂芳基(较佳吡啶基)，视情况经卤素(F)、低碳烷基(甲基)或经卤素取代之低碳烷基(CH3)取代，或系－(CH2)n－NH－(CH2)o－杂环基(吗啉基)；m系0或1；n系0、1、2或3；o系1、2或3；以及其医药上可接受之酸加成盐。; 在一特定实施例中，本发明化合物系其中R 5 系未经取代之－(CH2)m－芳基或－(CH2)m－5或6员杂芳基之彼等式I化合物，例如以下化合物：5－甲基－3－苯基－4－(1－苯基－1H－咪唑－4－基)－异唑、2－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－吡啶、2－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－吡啶、2－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－嘧啶、4－(1－苄基－1H－咪唑－4－基)－5－甲基－3－苯基－异唑、2－{4－[3－(2－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－嘧啶、2－{4－[3－(3－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－嘧啶、2－{4－[3－(4－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－嘧啶、2－{4－[3－(4－溴－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－嘧啶、4－(1－苄基－1H－咪唑－4－基)－3－(4－溴－苯基)－5－甲基－异唑、2－{4－[3－(3, 4－二氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－嘧啶、2－[2－甲基－4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－嘧啶、2－[2－苄氧基甲基－4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－嘧啶、4－(1－苄基－2－苄氧基甲基－1H－咪唑－4－基)－5－甲基－3－苯基－异唑、4－{4－[3－(4－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－吡啶、3－{4－[3－(4－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－吡啶、[3－苯基－4－(1－苯基－1H－咪唑－4－基)－异唑－5－基]－甲醇、4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－1－苯基－1H－咪唑－2－甲酸甲酯或4－(2－苄氧基甲基－1－苯基－1H－咪唑－4－基)－5－甲基－3－苯基－异唑。; 在一特定实施例中，本发明化合物系其中R 5 系经一或多个卤素取代之－(CH2)m－芳基或－(CH2)m－5或6员杂芳基之彼等式I化合物，例如以下化合物：4－[1－(4－氟－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、4－[1－(3－氟－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、4－[1－(3－氯－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、4－[1－(4－溴－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、4－[1－(3－溴－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、4－[1－(3, 4－二氟－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、4－[1－(3, 5－二氟－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、4－[1－(3－氯－4－氟－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、4－[1－(3, 4－二氯－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、4－[1－(2, 4－二氯－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、4－[1－(2－氟－5－甲氧基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、4－[1－(4－氟－苄基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、4－[1－(2－氯－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、4－[1－(2－溴－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、3－(4－氟－苯基)－4－[1－(4－氟－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－异唑、4－[1－(4－溴－苯基)－1H－咪唑－4－基]－3－(4－氟－苯基)－5－甲基－异唑、3－(4－氟－苯基)－4－[1－(3－氟－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－异唑、4－[1－(3－氯－苯基)－1H－咪唑－4－基]－3－(4－氟－苯基)－5－甲基－异唑、4－[1－(3－溴－苯基)－1H－咪唑－4－基]－3－(4－氟－苯基)－5－甲基－异唑、4－[1－(3, 4－二氟－苯基)－1H－咪唑－4－基]－3－(4－氟－苯基)－5－甲基－异唑、4－[1－(3, 5－二氟－苯基)－1H－咪唑－4－基]－3－(4－氟－苯基)－5－甲基－异唑或4－[1－(3, 5－二氯－苯基)－1H－咪唑－4－基]－3－(4－氟－苯基)－5－甲基－异唑。; 在一特定实施例中，本发明化合物系其中R 5 系经一或多个氰基取代之－(CH2)m－芳基或－(CH2)m－5或6员杂芳基之彼等化合物，例如以下化合物实例：4－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－苯甲腈、3－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－苯甲腈、4－[2－苄氧基甲基－4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－苯甲腈、4－{4－[3－(4－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－苯甲腈、3－{4－[3－(4－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－苯甲腈或4－[4－(5－羟基甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－苯甲腈。; 在一特定实施例中，本发明化合物系其中R 5 系经硝基取代之－(CH2)m－芳基或－(CH2)m－5或6员杂芳基之彼等化合物，例如以下化合物：5－甲基－4－[1－(4－硝基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－3－苯基－异唑、3－(2－氟－苯基)－5－甲基－4－[1－(4－硝基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－异唑、3－(3－氟－苯基)－5－甲基－4－[1－(4－硝基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－异唑、3－(3－溴－苯基)－5－甲基－4－[1－(4－硝基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－异唑、3－(4－氟－苯基)－5－甲基－4－[1－(4－硝基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－异唑、3－(4－溴－苯基)－5－甲基－4－[1－(4－硝基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－异唑、3－(3, 4－二氟－苯基)－5－甲基－4－[1－(4－硝基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－异唑、5－甲基－4－[2－甲基－1－(4－硝基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－3－苯基－异唑、4－[2－苄氧基甲基－1－(4－硝基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、5－甲基－4－[1－(3－硝基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－3－苯基－异唑、3－(4－氟－苯基)－5－甲基－4－[1－(4－甲基－3－硝基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－异唑、5－乙基－3－(4－氟－苯基)－4－[1－(4－硝基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－异唑、5－环丙基－4－[1－(4－硝基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－3－苯基－异唑、[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－1－(4－硝基－苯基)－1H－咪唑－2－基]－甲醇、4－[2－氯甲基－1－(4－硝基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－1－(4－硝基－苯基)－1H－咪唑－2－甲醛、5－甲基－4－[2－(4－甲基－苄氧基甲基)－1－(4－硝基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－3－苯基－异唑、4－[2－(4－氟－苄氧基甲基)－1－(4－硝基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、4－[2－(4－氯－苄氧基甲基)－1－(4－硝基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、4－[2－(4－溴－苄氧基甲基)－1－(4－硝基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、4－[2－(3－氯－苄氧基甲基)－1－(4－硝基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、4－[2－(3－氟－苄氧基甲基)－1－(4－硝基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、4－[2－(3－溴－苄氧基甲基)－1－(4－硝基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、4－[2－(2－氟－苄氧基甲基)－1－(4－硝基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、2－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－1－(4－硝基－苯基)－1H－咪唑－2－基甲氧基甲基]－吡啶、2－甲基－6－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－1－(4－硝基－苯基)－1H－咪唑－2－基甲氧基甲基]－吡啶、3－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－1－(4－硝基－苯基)－1H－咪唑－2－基甲氧基甲基]－吡啶、5－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－1－(4－硝基－苯基)－1H－咪唑－2－基甲氧基甲基]－2－三氟甲基－吡啶或4－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－1－(4－硝基－苯基)－1H－咪唑－2－基甲氧基甲基]－吡啶。; 在一特定实施例中，本发明化合物系其中R 5 系经低碳烷基取代之－(CH2)m－芳基或－(CH2)m－5或6员杂芳基之彼等化合物，例如以下化合物：5－甲基－3－苯基－4－(1－间－甲苯基－1H－咪唑－4－基)－异唑、5－甲基－3－苯基－4－[1－(4－丙基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－异唑、4－[2－苄氧基甲基－1－(5－甲基－异唑－3－基甲基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、5－甲基－4－[1－(5－甲基－异唑－3－基甲基)－2－苯基－1H－咪唑－4－基]－3－苯基－异唑、3－(4－氟－苯基)－5－甲基－4－(1－间－甲苯基－1H－咪唑－4－基)－异唑或3－(4－氟－苯基)－5－甲基－4－[1－(4－甲基－3－硝基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－异唑。; 在一特定实施例中，本发明化合物系其中R 5 系经低碳烷氧基取代之－(CH2)m－芳基或－(CH2)m－5或6员杂芳基之彼等化合物，例如以下化合物：4－[1－(4－甲氧基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、4－[1－(4－乙氧基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、4－[1－(2－乙氧基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、4－[1－(2－氟－5－甲氧基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、3－(2－氟－苯基)－4－[1－(4－甲氧基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－异唑、3－(3－氟－苯基)－4－[1－(4－甲氧基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－异唑或4－[1－(3－乙氧基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑。; 在一特定实施例中，本发明化合物系其中R 5 系经低碳烷硫基取代之－(CH2)m－芳基或－(CH2)m－5或6员杂芳基之彼等化合物，例如以下化合物：5－甲基－4－[1－(4－甲基硫基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－3－苯基－异唑。; 在一特定实施例中，本发明化合物系其中R 5 系经由卤素取代的低碳烷基取代之－(CH2)m－芳基或－(CH2)m－5或6员杂芳基之彼等化合物，例如以下化合物：5－甲基－3－苯基－4－[1－(3－三氟甲基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－异唑、5－甲基－3－苯基－4－[1－(4－三氟甲基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－异唑、5－甲基－3－苯基－4－[1－(2－三氟甲基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－异唑、4－[1－(3, 5－双－三氟甲基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、3－(3, 4－二氟－苯基)－5－甲基－4－[1－(4－三氟甲基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－异唑、5－甲基－4－[2－甲基－1－(4－三氟甲基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－3－苯基－异唑、4－[2－苄氧基甲基－1－(4－三氟甲基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－5－甲基－3－苯基－异唑、3－(4－氟－苯基)－5－甲基－4－[1－(3－三氟甲基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－异唑、3－(4－氟－苯基)－5－甲基－4－[1－(2－三氟甲基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－异唑、5－乙基－3－(4－氟－苯基)－4－[1－(4－三氟甲基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－异唑、{3－苯基－4－[1－(4－三氟甲基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－异唑－5－基}－甲醇、{3－(4－氟－苯基)－4－[1－(4－三氟甲基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－异唑－5－基}－甲醇、3－(4－氟－苯基)－5－甲氧基甲基－4－[1－(4－三氟甲基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－异唑或4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－1－(4－三氟甲基－苯基)－1H－咪唑－2－甲酸乙酯。; 在一特定实施例中，本发明化合物系其中R 5 系经－(CO)－低碳烷基取代之－(CH2)m－芳基或－(CH2)m－5或6员杂芳基之彼等化合物，例如以下化合物：1－{4－[4－(3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－苯基}－乙酮、1－{4－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－苯基}－乙酮、1－{4－[4－(5－乙基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－苯基}－乙酮、5－乙基－4－[1－(4－硝基－苯基)－1H－咪唑－4－基]－3－苯基－异唑、1－(4－{4－[3－(2－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－苯基)－乙酮、1－(4－{4－[3－(3－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－苯基)－乙酮、1－(4－{4－[3－(3－溴－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－苯基)－乙酮、1－(4－{4－[3－(4－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－苯基)－乙酮、1－(4－{4－[3－(4－溴－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－苯基)－乙酮、1－(4－{4－[3－(3, 4－二氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－苯基)－乙酮、1－{4－[2－甲基－4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－苯基}－乙酮、1－{4－[2－苄氧基甲基－4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－苯基}－乙酮、1－(4－{4－[5－乙基－3－(4－氟－苯基)－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－苯基)－乙酮、1－{4－[4－(5－环丙基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－苯基}－乙酮、1－(4－{4－[3－(4－氟－苯基)－5－羟基甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－苯基)－乙酮或1－(4－{4－[3－(4－氟－苯基)－5－甲氧基甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－苯基)－乙酮。; 在一特定实施例中，本发明化合物系其中R 5 系经－(CO)－O－低碳烷基取代之－(CH2)m－芳基或－(CH2)m－5或6员杂芳基之彼等化合物，例如以下化合物：3－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－苯甲酸甲酯、4－{5－[3－(3－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－苯甲酸乙酯或4－{4－[3－(4－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－苯甲酸甲酯。; 在一特定实施例中，本发明化合物系其中R 5 系经－NH－(CO)－O－低碳烷基取代之－(CH2)m－芳基或－(CH2)m－5或6员杂芳基之彼等化合物，例如以下化合物：{4－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－苯基}－胺基甲酸第三丁基酯。; 在一特定实施例中，本发明化合物系其中R 5 系经－C(O)－NH－R'取代之－(CH2)m－芳基或－(CH2)m－5或6员杂芳基之彼等化合物，其中R'系经卤素或羟基取代之低碳炔基或低碳烷基，或系－(CH2)n－环烷基、－(CH2)n－杂环基、－(CH2)n－杂芳基或－(CH2)n－芳基，视情况经卤素取代，例如系以下化合物：N－环丙基甲基－4－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－苯甲醯胺、4－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－N－丙－2－炔基－苯甲醯胺、4－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－N－(3－吗啉－4－基－丙基)－苯甲醯胺、N－环丙基－4－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－苯甲醯胺、N－环丁基－4－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－苯甲醯胺、N－环戊基－4－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－苯甲醯胺、4－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－N－(四氢－哌喃－4－基)－苯甲醯胺、4－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－N－吡啶－3－基甲基－苯甲醯胺、4－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－N－吡啶－4－基甲基－苯甲醯胺、N－(3－氟－苯基)－4－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－苯甲醯胺、N－环丙基甲基－3－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－苯甲醯胺、N－环丙基－3－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－苯甲醯胺、N－环丁基－3－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－苯甲醯胺、N－环戊基－3－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－苯甲醯胺、3－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－N－(四氢－哌喃－4－基)－苯甲醯胺、N－环丙基甲基－2－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－苯甲醯胺、2－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－N－丙－2－炔基－苯甲醯胺、N－环丁基－2－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－苯甲醯胺、N－环戊基－2－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－苯甲醯胺、2－[4－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－咪唑－1－基]－N－(四氢－哌喃－4－基)－苯甲醯胺、N－环丙基甲基－4－{4－[3－(3－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－苯甲醯胺、4－{4－[3－(3－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－N－丙－2－炔基－苯甲醯胺、N－环丙基－4－{4－[3－(3－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－苯甲醯胺、N－环丁基－4－{4－[3－(3－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－苯甲醯胺、N－环戊基－4－{4－[3－(3－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－苯甲醯胺、4－{4－[3－(3－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－N－(2－羟基－乙基)－苯甲醯胺、4－{4－[3－(3－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－N－(2－吗啉－4－基－乙基)－苯甲醯胺、4－{4－[3－(3－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－N－(3－吗啉－4－基－丙基)－苯甲醯胺、4－{4－[3－(3－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－N－[2－(1H－咪唑－4－基)－乙基]－苯甲醯胺、4－{4－[3－(3－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－N－呋喃－2－基甲基－苯甲醯胺、4－{4－[3－(3－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－N－吡啶－2－基甲基－苯甲醯胺、N－(3－氟－苯基)－4－{4－[3－(3－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－苯甲醯胺、N－环丙基甲基－3－{4－[3－(3－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－苯甲醯胺、N－环丙基－3－{4－[3－(3－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－苯甲醯胺、N－环丁基－3－{4－[3－(3－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－苯甲醯胺、N－环戊基－3－{4－[3－(3－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－苯甲醯胺、3－{4－[3－(3－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－N－(四氢－哌喃－4－基)－苯甲醯胺；4－{4－[3－(3－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－N－吡啶－3－基甲基－苯甲醯胺或N－环丙基－4－{4－[3－(4－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－咪唑－1－基}－苯甲醯胺。; 本发明式I化合物及其医药上可接受之盐可藉由包括以下步骤之方法制备：a)使式II之化合物与氢氯酸羟基胺在一适宜溶剂中(例如乙醇及水)於一硷(例如氢氧化钠水溶液)存在下反应，以生成式III化合物： b)式III化合物与氯化试剂(例如N－氯代琥珀醯亚胺)在一适宜溶剂(例如DMF)中反应，以生成式IV化合物： c1)式IV化合物与式V化合物於一适宜硷(例如三乙胺)存在下、在一适宜溶剂(例如DCM)中反应： c2)或式IV化合物与式VI化合物於一适宜硷(例如氢化钠或甲醇钠)存在下、在一适宜溶剂(例如DCM或甲醇)中反应：以生成式VII之化合物： d)式VII化合物与溴在一适宜溶剂(例如氯仿及乙酸)中反应以生成式VIII之化合物： e1)在加热(例如常规加热或微波加热)下用甲醯胺於水存在下处理式VIII化合物，以生成式IX之化合物： e2)或於适宜溶剂(例如二氯甲烷)存在下用式X化合物处理式VIII化合物：以生成式XI化合物： f1)或用式X－R 5 之亲电子试剂处理式XI化合物，其中X系一卤素原子，f2)或用一式B(OH)2－R 5 之亲电子试剂处理式XI化合物以生成式I化合物：其中R 1 至R 6 系如上文式I中所述，且(若需要)将式I化合物转变成一医药上可接受之盐。; 以下示意图更详细地阐释用於制备式I化合物之方法。; 其中R 7 系－(CH2)m－1－芳基或－(CH2)m－1－杂芳基，其视情况可经一或多个选自由下列组成之群之取代基取代：卤素、氰基、硝基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、经卤素取代之低碳烷基、－C(O)－低碳烷基、－C(O)－O－低碳烷基、－NH－C(O)－O－低碳烷基或－C(O)－NH－R'，其中R'系如上所述，且R 8 系卤素、氰基、硝基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、经卤素取代之低碳烷基、－(O)－低碳烷基、－(O)－O－低碳烷基、－NH－C(O)－O－低碳烷基或－C(O)－NH－R'，且其中R'系如上所述。; 根据示意图1，式I－a基I－b化合物可按照标准方法制备。; R 7 及R 8 系如示意图1中所定义且R 1 －R 4 系如上所述。; 根据示意图2，α－溴酮可用六亚甲基四胺在一适宜溶剂(例如氯仿)中处理且随後与HCl反应以生成一中间体胺盐，可在乙酸乙酯及水中将该胺盐用苄氧基乙醯氯於碳酸氢钠存在下醯化。进一步在作为溶剂之乙酸中与乙酸铵反应以提供咪唑衍生物，该等咪唑衍生物可根据示意图1制备。; 该等定义如上所述。; 根据示意图3，式XIV之酸可按照标准程序由1－乙基－3－(3'－二甲基胺基丙基)碳化二亚胺、1－羟基苯并三唑、三乙胺活化且随後与一所选胺(R'NH2)反应以生成式I－e化合物。; 该等取代基之定义系如上所述。; 根据示意图4，可用DMSO、水氧化式VIII化合物以生成式XVI化合物，然後可将式XVI化合物与在水及乙腈中之乙酸铵之0℃混合物以及2－羟基－2－甲氧基乙酸甲酯反应以生成式XVI产物。该等可按照示意图1所述程序转化成式I－f产物。; R 1 －R 4 系如上所述，R 8 系如示意图1所述且R 9 系低碳烷基，－CH2－芳基，视情况经卤素或低碳烷基取代，或系视情况经卤素、低碳烷基或经卤素取代之低碳烷基取代之－CH2－杂芳基，或系－(CH2)o－杂环基；根据示意图5，式I－c化合物可藉由用TFA及TfOH处理转化成式I－g化合物。然後在DCM中在0℃下於三乙胺及甲烷磺醯氯存在下将式I－g之醇转化成式I－h之氯化物。然後该等可与一系列醇或胺於NaH存在下在DMF中反应以生成式I－i之产物。; 如前文所述，式I之化合物及其医药上可用之盐具有颇具价值之医药性质。已发现，本发明之化合物系含有α5亚单位之GABA A受体的配体且因此可用於其中需要增强认知之治疗。; 根据下文给出的测试研究此等化合物。; 膜制备及结合分析; 化合物对GABA A受体亚型之亲和力藉由竞争结合至HEK293细胞之[3H]氟马西尼(flumazenil)(85 Ci/毫莫耳；Roche)测得，该等HEK293细胞表现组合物α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2及α5β3γ2之大鼠(稳定转染)或人类(瞬时转染)受体。; 将细胞小丸悬浮於Krebs－tris缓冲液(4.8 mM KCl、1.2 mM CaCl2、1.2 mM MgCl2、120 mM NaCl、15 mM Tris；pH 7.5；结合分析缓冲液)中，藉由均质器在冰上均质化约20秒并在4℃下离心60分钟(50000 g；Sorvall，转子：SM24＝20000 rpm)。将细胞小丸再次悬浮於Krebs－tris缓冲液中并藉由均质器在冰上均质化约15秒。量测(Bradford方法，Bio－Rad)蛋白质并制备成1毫升等分试样并储存於－80℃下。; 在一含有100微升细胞膜、[3H]氟马西尼(对於α1、α2、α3亚单位浓度为1 nM及对於α5亚单位浓度为0.5 nM)及测试化合物(介於10 － 1 0 至3×10 － 6 M之间)之200毫升体积(96－孔盘)中实施放射性配体结合分析。非特异性结合藉由10 － 5 M二氮呯界定且通常代表小於5%之总结合。分析物在4℃下培育至平衡1小时并藉由使用Packard收获器过滤并用冰冷洗涤缓冲液(50 mM Tris；pH 7.5)洗涤收获於GF/C单过滤器(Packard)上。乾燥後，藉由液体闪烁计数测定过滤器中滞留物之放射性。使用Excel－Fit(Microsoft)计算Ki值并取两次测量之平均值。; 在上述分析中测试随附实例之化合物，且发现较佳化合物具有一100 nM或更小之自大鼠GABA A受体之α5亚单位置换出[3H]氟马西尼之Ki值。其中Ki(nM)& lt; 35之化合物系最佳。在一较佳实施例中，较之α1、α2及α3亚单位本发明化合物选择结合α5亚单位。; 式I之化合物以及其医药上可用之酸加成盐可用作药物，例如，呈医药制剂形式。此等医药制剂可经口投予，例如，呈锭剂、膜衣锭、糖衣丸、硬明胶及软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液形式。然而，该投药亦可经直肠(例如呈栓剂形式)实施或以非经肠方式(例如呈注射溶液形式)实施。; 对於制备锭剂、膜衣锭、糖衣丸及硬明胶胶囊而言，式I之化合物及其医药上可用之酸加成盐可与医药上惰性的无机或有机赋形剂一起加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作(例如)锭剂、糖衣丸及硬明胶胶囊之赋形剂。用於软明胶胶囊之适宜赋形剂系(例如)植物油、蜡、脂肪、半固体及液体多元醇等。; 用於制备溶液及糖浆剂之适宜赋形剂系(例如)水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。; 用於注射溶液之适宜赋形剂系(例如)水、醇、多元醇、甘油、植物油等。; 用於栓剂之适宜赋形剂系(例如)天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。; 进而言之，此等医药制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甘味剂、着色剂、矫味剂、用於改变渗透压之盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。其亦可含有治疗上颇具价值之其他物质。; 剂量可在宽范围内变化且当然其应适於各特定情况之个体需要。一般而言，在口服投药的情况下，通式I化合物之适宜日剂量应为约10至1000毫克/人，但当需要时亦可超出上述上限。

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