专利简介
本发明系关於下式之化合物，及其医药学上可接受之盐及酯，其中R 1 至R 4 具有请求项1中所列之意义，该等化合物可以医药组合物之形式来使用。 [创作特点] 式I之化合物及其医药学上可接受之盐及酯为新颖的且具有重要医药学性质。详言之，其为11β－HSD1抑制剂(T2D)且其展示与相关11β－HSD2酶相反之选择性。因此，为特定11β－HSD1抑制剂(T2D)之化合物表示一种藉由调节目标组织(肝脏、脂肪组织)中活性糖皮质激素皮质醇之局部浓度来(例如)降低血糖含量及正常化2型糖尿病患者中之脂质参数的方法。; 本发明之化合物可用於预防及/或治疗代谢失调、肥胖、血脂异常、高血压及/或糖尿病尤其是II型糖尿病。; 本发明之化合物可进一步用於预防及/或治疗高眼压、认知、阿兹海默氏症及/或神经退化。; 此外，本发明之化合物可用於(详言之)藉由局部用药来促进伤口癒合。此外，本发明之化合物可用以改善认知障碍(详言之随年龄增长而发展之损伤)及改良记忆。; 本发明之目标为式I之化合物及其上述本身之盐及酯及其作为治疗活性物质之用途；制造该等化合物、中间物、医药组合物、含有该等化合物、其医药学上可接受之盐及酯的药剂之方法；该等化合物、酯及盐用於预防及/或治疗疾病尤其是治疗或预防进食障碍、肥胖、血脂异常、高血压及/或糖尿病(尤其是II型糖尿病)之用途；及该等化合物、盐及酯用於制造用於治疗或预防代谢障碍、肥胖、血脂异常、高血压及/或糖尿病(尤其是II型糖尿病)之药剂的用途。; 本发明之化合物可进一步与PPAR(α、γ、δ)促效剂、DHEA(去氢表雄固酮)、DPPIV抑制剂、胰岛素及/或脂肪酶抑制剂(尤其是罗氏鲜(orlistat))组合。; 在本说明书中，单独或组合之术语"烷基"表示具有1至8个碳原子之直链或支链烷基，较佳具有1至6个碳原子之直链或支链烷基且尤佳具有1至4个碳原子之直链或支链烷基。C1－C8直链或支链烷基之实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、第三丁基、异戊基、异己基、异庚基及异辛基，较佳为甲基及乙基且最佳为甲基。; 单独或组合之术语"环烷基"表示具有3至8个碳原子之环烷基环及较佳具有3至6个碳原子之环烷基环。C3－C8环烷基之实例为环丙基、甲基环丙基、二甲基环丙基、环丁基、甲基环丁基、环戊基、甲基环戊基、环己基、甲基环己基、二甲基环己基、环庚基及环辛基。较佳之环烷基为甲基环丙基且尤其是1－甲基－环丙基。尤佳为环丙基。; 单独或组合之术语"烷氧基"表示式烷基－O－之基团，其中术语"烷基"具有先前所列之意义，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基，较佳为甲氧基及乙氧基且最佳为甲氧基。; 单独或组合之术语"羟烷基"表示如先前定义之烷基，其中一或多个氢原子、较佳一个氢原子系由羟基取代。羟烷基之实例为羟甲基及羟乙基。; 单独或组合之术语"芳基"表示苯基或萘基，较佳为视情况具有一或多个、较佳一至三个取代基之苯基，该等取代基各自独立选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基、烷基、烷氧基、烷基羰基、氰基、胺甲醯基、烷氧基胺甲醯基、亚甲二氧基、羧基、烷氧羰基、胺羰基、烷基胺羰基、二烷基胺羰基、羟基、硝基、烷基－SO2－、胺基－SO2－、环烷基及其类似物。实例为苯基或萘基，特定言之视情况经一至三个、较佳一或两个取代基取代之苯基，该等取代基独立选自烷基、卤素、烷氧基、三氟甲氧基、硝基及三氟甲基。; 单独或组合之术语"芳氧基"表示芳基－O－基团，其中术语"芳基"具有先前所列之意义。; 单独或组合之术语"杂环基"表示饱和、部分不饱和或芳族5至10员杂环，其含有一或多个选自氮、氧或硫之杂原子。若需要，则其可在一或多个碳原子上经(例如)卤素、烷基、烷氧基、酮基等取代及/或在第二氮原子(意即－NH－)上经烷基、环烷基、芳烷氧羰基、烷醯基、苯基或苯烷基取代或在第三氮原子(意即＝N－)上经氧离子基取代，卤素、烷基、环烷基及烷氧基较佳。该等杂环基之实例为吡咯啶基、六氢吡啶基、六氢吡嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡唑基、咪唑基(例如吡唑－4－基及1－苄氧羰基－咪唑－4－基)、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、六氢嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、恶唑基、吲哚基(例如2－吲哚基)、喹啉基(例如2－喹啉基、3－喹啉基及1－氧离子基－喹啉基)、异喹啉基(例如1－异喹啉基及3－异喹啉基)、四氢喹啉基(例如1, 2, 3, 4－四氢－2－喹啉基)、1, 2, 3, 4－四氢异喹啉基(例如1, 2, 3, 4－四氢－1－氧代－喹啉基)及喹喏啉基。; 单独或组合之术语"胺基"表示经由氮原子键结之第一、第二或第三胺基，第二胺基具有烷基或环烷基取代基且第三胺基具有一起形成环之两个类似或不同烷基或环烷基取代基或两个氮取代基，诸如－NH2、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、甲基乙胺基、吡咯啶－1－基或哌啶基等等，较佳为第一胺基、二甲胺基及二乙胺基且特定言之为二乙胺基。; 单独或组合之术语"卤素"表示氟、氯、溴或碘且较佳为氟、氯或溴。; 单独或组合之术语"羰基"表示－C(O)－基团。; 单独或组合之术语"氧基"表示－O－基团。; 单独或组合之术语"硝基"表示－NO2－基团。; 单独或组合之术语"氰基"表示－CN－基团。; 术语"医药学上可接受之盐"系指保留游离硷或游离酸之生物有效性及性质的彼等盐，该等硷或酸在生物学或其他方面上系不需要的。该等盐系用无机酸及有机酸形成，无机酸系诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其类似物，较佳为盐酸；有机酸系诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乙醛酸、顺丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N－乙醯半胱胺酸及其类似物。另外，可自添加无机硷或有机硷至游离酸中来制备该等盐。衍生自无机硷之盐包括但不限於钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐及其类似物。衍生自有机硷之盐包括但不限於第一胺、第二胺及第三胺、包括自然产生之经取代胺的经取代胺、环胺及硷离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、离胺酸、精胺酸、N－乙基哌啶、哌啶、多胺树脂)之盐及其类似物。式I化合物亦可以两性离子形式存在。式I化合物之尤佳的医药学上可接受之盐为盐酸盐。; 式I化合物亦可为溶剂化的，例如水合的。溶剂化反应可在制造过程中实现或可(例如)作为最初无水的式I化合物之吸湿性之结果(水合作用)发生。术语医药学上可接受之盐亦包括医药学上可接受之溶剂化物。; "医药学上可接受之酯"意谓通式(I)化合物可在官能基上衍生以提供在活体内能转变回母体化合物之衍生物。该等化合物之实例包括生理学上可接受及新陈代谢上不稳定之酯衍生物，诸如甲氧基甲基酯、甲基硫基甲基酯及特戊醯氧甲基酯。此外，类似於能够在活体内产生通式(I)之母体化合物的新陈代谢上不稳定之酯的任何生理学上可接受之通式(I)之化合物的等同物均在本发明之范畴内。; 式I化合物可含有若干不对称中心且可以光学纯对映异构物、对映异构物(诸如外消旋体)之混合物，视情况纯非对映异构物、非对映异构物之混合物、非对映异构物外消旋体或非对映异构物外消旋体混合物之形式存在。; 术语"不对称碳原子"(C ＊ )意谓具有四个不同取代基之碳原子。根据Cahn－Ingold－Prelog规定，不对称碳原子可为"R"或"S"组态。; 较佳为式I化合物及其医药学上可接受之盐，特定言之式I化合物。; 较佳为式I化合物，其中R 4 为环烷基、芳环烷基、金刚烷基、芳基或杂环基，其中芳环烷基、芳基及杂环基视情况经一至三个取代基取代，该等取代基独立选自烷基、烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、苯基及经一至三个独立选自烷基、烷氧基、羟基、环烷基、卤素及三氟甲基之取代基取代的苯基。; 进一步较佳为式I化合物，其中R 3 为氢或烷基。尤佳为彼等式I化合物，其中R 3 为甲基。进一步尤佳为式I化合物，其中R 3 为氢。; 较佳为彼等式I化合物，其中用於R 4 定义中之术语"杂环基"表示吡唑基、噻唑基、咪唑基、吡咯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、氧杂环丁基或吲哚基。尤佳为彼等式I化合物，其中用於R 4 定义中之术语"杂环基"表示吡唑基、噻唑基或吲哚基及特定言之为1H－吡唑－4－基、噻唑－4－基或1H－吲哚－3－基。; 较佳为式I化合物，其中R 4 为苄基、环烷基、苯基环烷基、金刚烷基、苯基、吲哚基、吡唑基、吡咯基或噻唑基，其中苄基、环烷基、苯基环烷基、苯基、吲哚基、吡唑基及噻唑基视情况经一至三个取代基取代，该等取代基独立选自烷基、环烷基、烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、苄基、苯基及经一至三个独立选自烷基、卤素及三氟甲基之取代基取代的苯基。; 进一步较佳为彼等式I化合物，其中R 4 为苄基、环丙基、甲基环丙基、环丁基、苯基环丙基、苯基环丁基、金刚烷基、苯基、吲哚基、吡唑基、吡咯基或噻唑基，其中苄基、环丙基、苯基环丙基、苯基环丁基、苯基、吲哚基、吡唑基、吡咯基及噻唑基视情况经一至三个取代基取代，该等取代基独立选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、苄基、苯基及经一至三个独立选自烷基、卤素及三氟甲基之取代基取代的苯基。; 本发明之另一较佳实施例为根据式I之化合物，其中R 4 为环烷基、苯基环烷基、金刚烷基、苯基、吲哚基、吡唑基、氧杂环丁基或噻唑基，其中苯基环烷基、苯基、吲哚基、吡唑基、氧杂环丁基及噻唑基视情况经一至三个取代基取代，该等取代基独立选自烷基、烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、苯基及经一至三个独立选自烷基、卤素及三氟甲基之取代基取代的苯基。; 进一步较佳为彼等式I化合物，其中R 4 为氧杂环丁基或经烷基取代之氧杂环丁基。; 尤佳为彼等式I化合物，其中R 4 为环丙基、苯基环丙基、苯基环丁基、金刚烷基、苯基、吲哚基、吡唑基或噻唑基，其中苯基环丙基、苯基环丁基、苯基、吲哚基、吡唑基及噻唑基视情况经一至三个取代基取代，该等取代基独立选自烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、苯基及经一至三个独立选自烷基、卤素及三氟甲基之取代基取代的苯基。; 根据式I之其他较佳化合物为彼等化合物，其中R 2 为环烷基。尤佳为彼等式I化合物，其中R 2 为环丙基。; 进一步较佳为式I化合物，其中R 1 为环烷基，较佳为环丙基。; 较佳为式I化合物，其中R 1 及R 2 与其连接之C a 与C b 碳原子一起形成：进一步较佳为式I之化合物，其中R 1 及R 2 与其连接之C a 与C b 碳原子一起形成：其具有下式：; 亦较佳为式I化合物，其中R 1 及R 2 与其连接之C a 与C b 碳原子一起形成：其具有以下式：; 较佳为式I之化合物，其中R 1 及R 2 与其连接之C a 与C b 碳原子一起形成：其具有下式：; 进一步较佳为式I化合物，其中R 1 及R 2 与其连接之C a 与C b 碳原子一起形成：其具有下式：; 进一步较佳为式I化合物，其中R 1 及R 2 与其连接之C a 与C b 碳原子一起形成：其具有下式：; 进一步较佳为式I化合物，其中R 1 及R 2 与其连接之C a 与C b 碳原子一起形成：其具有下式：; 进一步较佳为式I化合物，其中R 1 及R 2 与其连接之C a 与C b 碳原子一起形成：其具有下式：; 亦较佳为根据式I之化合物，其中R 1 及R 2 与其连接之C a 与C b 碳原子一起形成：其具有下式：; 较佳为式I之化合物，其中R 1 及R 2 与其连接之C a 与C b 碳原子一起形成：其具有下式：; 尤佳为式I化合物，其中R 1 及R 2 与其连接之C a 与C b 碳原子一起形成：; 较佳为式I之对掌性化合物。; 较佳为彼等式I化合物，其中R 1 及R 2 与其连接之C a 与C b 碳原子一起形成：其中1位之碳原子为R组态及8位之碳原子为S组态。; 进一步较佳为彼等式I化合物，其中R 1 及R 2 与其连接之C a 与C b 碳原子一起形成：其中1位之碳原子为S组态且8位之碳原子为R组态。; 尤佳为彼等式I化合物，其中R 1 及R 2 与其连接之C a 与C b 碳原子一起形成：其中1位之碳原子为S组态且8位之碳原子为R组态。; 进一步尤佳为彼等式I化合物，其中R 1 及R 2 与其连接之C a 与C b 碳原子一起形成：其中1位之碳原子为R组态且8位之碳原子为S组态。; 进一步尤佳为根据式I之化合物，其中R 1 及R 2 与其连接之C a 与C b 碳原子一起形成：根据上式，1位之碳原子为S组态且8位之碳原子为R组态。; 本发明之另一尤佳态样为根据式I之化合物，其中R 1 及R 2 与其连接之C a 与C b 碳原子一起形成：根据上式，1位之碳原子为S组态且8位之碳原子为R组态。; 较佳为式I化合物，其中R 5 、R 6 及R 7 独立选自氢或烷基。尤佳为彼等化合物，其中R 5 、R 6 及R 7 为氢。; 较佳之式(I)化合物之实例为：1.(1S, 8R)－1, 11, 11－三甲基－5－(5－甲基－1－苯基－1H－吡唑－4－基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；2.(1S, 8R)－1, 11, 11－三甲基－5－(2－三氟甲基－苯基)－3, 4－二氮三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；3.(1S, 8R)－1, 11, 11－三甲基－5－(1－苯基－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；4.(1S, 8R)－5－金刚烷－1－基－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；5.(1S, 8R)－5－[2－(3－氯－苯基)－噻唑－4－基]－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；6.(1R, 8S)－5－(2－氯－苯基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；7.(1S, 8R)－1, 11, 11－三甲基－5－苯基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；8.(1R, 8S)－1, 11, 11－三甲基－5－苯基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；9.(1R, 8S)－1, 11, 11－三甲基－5－(2－三氟甲基－苯基)－3, 4－二氮三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；10.(1R, 8S)－1, 11, 11－三甲基－5－(4－三氟甲基－苯基)－3, 4－二氮三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；11.(1S, 8R)－5－(4－氟－苯基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；12.(1S, 8R)－5－[1－(4－氯－苯基)－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基]－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；13.(1S, 8R)－5－(2－氯－苯基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；14.(1R, 8S)－1, 11, 11－三甲基－5－(1－苯基－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；15.(1R, 8S)－5－[1－(4－氯－苯基)－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；16.(1R, 8S)－1, 11, 11－三甲基－5－(5－甲基－1－苯基－1H－吡唑－4－基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；17.(1S, 8R)－5－(2, 4－二氟－苯基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；18.(1S, 8R)－5－(2－氟－苯基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；19.(1S, 8R)－5－(2, 5－二氟－苯基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；20.(1S, 8R)－1, 11, 11－三甲基－5－(1－苯基－5－丙基－1H－吡唑－4－基)－3, 4－二氮三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；21.(1S, 8R)－1, 11, 11－三甲基－5－(1－甲基－1H－吲哚－3－基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；22.(1S, 8R)－5－[1－(4－氯－苯基)－环丙基]－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；23.(1S, 8R)－5－[1－(4－氯－苯基)－环丁基]－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；24. 3－金刚烷－1－基－5, 6, 7, 8－四氢－啉；25. 3－(1－苯基－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基)－5, 6, 7, 8－四氢－啉；26. 3－[1－(4－氯－苯基)－环丙基]－5, 6, 7, 8－四氢－啉；27. 3－[1－(4－氯－苯基)－环丁基]－5, 6, 7, 8－四氢－啉；28. 3－(2－三氟甲基－苯基)－6, 7, 8, 9－四氢－5H－环庚[c]嗒；29. 3－[1－(4－氯－苯基)－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基]－6, 7, 8, 9－四氢－5H－环庚[c]嗒；30. 3－[1－(4－氯－苯基)－环丙基]－6, 7, 8, 9－四氢－5H－环庚[c]嗒；31. 3－[1－(4－氯－苯基)－环丁基]－6, 7, 8, 9－四氢－5H－环庚[c]嗒；32. 3－(5－氟－2－三氟甲基－苯基)－6, 7, 8, 9－四氢－5H－环庚[c]嗒；33.(1S, 8R)－5－[1－(4－氟－苯基)－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基]－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；34.(1S, 8R)－5－环丙基－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；35. 3, 4－二环丙基－6－(5－甲基－1－苯基－1H－吡唑－4－基)－嗒；36. 3, 4－二环丙基－6－(2－三氟甲基－苯基)－嗒；37. 6－[1－(4－氯－苯基)－环丙基]－3, 4－二环丙基－嗒；38. 6－[1－(4－氯－苯基)－环丁基]－3, 4－二环丙基－嗒；39.(1SR, 8RS)－5－(5－甲基－1－苯基－1H－吡唑－4－基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；40.(1SR, 8RS)－5－(2－三氟甲基－苯基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；41. 3－(2－三氟甲基－苯基)－5, 6, 7, 8, 9, 10－六氢－环辛[c]嗒；42.(1S, 8R)－5－(3－氟－2－三氟甲基－苯基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；43. 3－(3－氟－2－三氟甲基－苯基)－6, 7, 8, 9－四氢－5H－环庚[c]嗒；44.(1SR, 8RS)－5－[1－(4－氟－苯基)－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基]－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；45.(1SR, 8RS)－5－(2, 4－二氟－苯基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；46.(1SR, 8RS)－5－(2－氟－苯基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；47.(1SR, 8RS)－5－(4－氟－2－三氟甲基－苯基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；48. 3－(3－三氟甲基－1H－吡唑－4－基)－5, 6, 7, 8, 9, 10－六氢－环辛[c]嗒；49. 3－(4－氟－2－三氟甲基－苯基)－5, 6, 7, 8, 9, 10－六氢－环辛[c]嗒；50. 3－(2－氟－苯基)－5, 6, 7, 8, 9, 10－六氢－环辛[c]嗒；51.(1S, 8R)－5－(5－甲氧基－2－三氟甲基－苯基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；52. 3－(5－甲基－1－苯基－1H－吡唑－4－基)－6, 7, 8, 9－四氢－5H－环庚[c]嗒；53.(1S, 8R)－5－(4－氟－2－三氟甲基－苯基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；54. 3－(2, 5－二氟－苯基)－6, 7, 8, 9－四氢－5H－环庚[c]嗒；55. 3－[1－(4－氟－苯基)－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基]－6, 7, 8, 9－四氢－5H－环庚[c]嗒；56. 3－(2, 4－二氟－苯基)－6, 7, 8, 9－四氢－5H－环庚[c]嗒；57. 3－(2－氟－苯基)－6, 7, 8, 9－四氢－5H－环庚[c]嗒；58.(1S, 8R)－1, 11, 11－三甲基－5－(3－三氟甲基－1H－吡唑－4－基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；59. 3－[1－(4－氯－苯基)－环丙基]－5, 6, 7, 8, 9, 10－六氢－环辛[c]嗒；60.(1S, 8R)－5－(5－丁氧基－1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；61. 3－(1－苯基－5－丙基－1H－吡唑－4－基)－6, 7, 8, 9－四氢－5H－环庚[c]嗒；62. 3－[1－(4－氯－苯基)－环丁基]－5, 6, 7, 8, 9, 10－六氢－环辛[c]嗒；63. 3, 4－二环丙基－6－(1－苯基－5－丙基－1H－吡唑－4－基)－嗒；64. 3－(4－氟－2－三氟甲基－苯基)－6, 7, 8, 9－四氢－5H－环庚[c]嗒；及65. 3－(1－甲基－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基)－6, 7, 8, 9－四氢－5H－环庚[c]嗒。较佳之式(I)化合物之另外的实例为：66. 3－[1－(4－氟－苯基)－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基]－5, 6, 7, 8, 9, 10－六氢－环辛[c]嗒；67. (1SR, 8RS)－5－(3－氟－2－三氟甲基－苯基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；68. (1SR, 8RS)－5－环丙基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；69. (1SR, 8RS)－5－(5－氟－2－三氟甲基－苯基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；70. (1SR, 8RS)－5－(1－甲基－3－三氟甲基－1H－吡唑－4－基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；71. (1S, 8R)－5－(2－氯－4－氟－苯基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；72. 3－(3－氟－2－三氟甲基－苯基)－5, 6, 7, 8, 9, 10－六氢－环辛[c]嗒；73. 3－(5－氟－2－三氟甲基－苯基)－5, 6, 7, 8, 9, 10－六氢－环辛[c]嗒；74. (1S, 8R)－5－(2－氯－4－氟－5－甲氧基－苯基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；75. (1S, 8R)－5－(2－氯－4, 5－二氟－苯基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；76. 3－环丙基－5, 6, 7, 8, 9, 10－六氢－环辛[c]嗒；77. 3－(5－氯－2－三氟甲基－苯基)－5, 6, 7, 8, 9, 10－六氢－环辛[c]嗒；78.(1SR, 8RS)－5－(2－氯－4－氟－苯基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；79.(1SR, 8RS)－5－(5－氯－2－三氟甲基－苯基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；80.(1SR, 8RS)－5－(2－氯－4, 5－二氟－苯基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；81. 3－(1－苯基－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基)－5, 6, 7, 8, 9, 10－六氢－环辛[c]嗒；82.(1S, 8R)－1, 11, 11－三甲基－5－(4－甲基－2－苯基－噻唑－5－基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；83. 3－(4－甲基－2－苯基－噻唑－5－基)－5, 6, 7, 8, 9, 10－六氢－环辛[c]嗒；84.(1SR, 8RS)－5－(2－甲氧基－苯基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；85.(1SR, 8RS)－5－邻甲苯基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；86.(1S, 8R)－5－(2－甲氧基－苯基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；87.(1S, 8R)－1, 11, 11－三甲基－5－邻甲苯基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；88. 3－(2－甲氧基－苯基)－5, 6, 7, 8, 9, 10－六氢－环辛[c]嗒；89. 3－(2－甲氧基－苯基)－6, 7, 8, 9－四氢－5H－环庚[c]嗒；90. 3－邻甲苯基－6, 7, 8, 9－四氢－5H－环庚[c]嗒；91. 3－(4－氯－2－甲基－苯基)－5, 6, 7, 8, 9, 10－六氢－环辛[c]嗒；92. 3－(4－氯－2－甲基－苯基)－6, 7, 8, 9－四氢－5H－环庚[c]嗒；93.(1S, 8R)－5－(4－氯－2－甲基－苯基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；94.(1S, 8R)－1, 11, 11－三甲基－5－(1－甲基－1H－吡咯－2－基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；95. 3－(1－甲基－1H－吡咯－2－基)－5, 6, 7, 8, 9, 10－六氢－环辛[c]嗒；96. 3－(1－甲基－1H－吡咯－2－基)－6, 7, 8, 9－四氢－5H－环庚[c]嗒；97.(1SR, 8RS)－5－(1－甲基－1H－吡咯－2－基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；98.(1S, 8R)－5－(4－氯－2－甲基－苯基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；99. 3－(1－甲基－环丙基)－5, 6, 7, 8, 9, 10－六氢－环辛[c]嗒；100.(1SR, 8RS)－5－(4－氟－2－甲基－苯基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；101.6, 6－二甲基－3－(5－甲基－1－苯基－1H－吡唑－4－基)－6, 7－二氢－5H－环戊[c]嗒；102.(1S, 8R)－5－(5－氟－2－甲氧基－苯基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；103.(1SR, 8RS)－5－(5－氟－2－甲氧基－苯基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；104. 6, 6－二甲基－3－(2－三氟甲基－苯基)－6, 7－二氢－5H－环戊[c]嗒；105.(1S, 8R)－5－(4－氟－2－甲基－苯基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；106. 3－(2－氯－苯基)－6, 6－二甲基－6, 7－二氢－5H－环戊[c]嗒；107. 3－(2, 4－二氟－苯基)－6, 6－二甲基－6, 7－二氢－5H－环戊[C]咯；108.(1SR, 8RS)－5－(1－第三丁基－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；109.(1S, 8R)－5－(1－第三丁基－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；110.(1SR, 8RS)－5－(2－三氟甲氧基－苯基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；111.(1S, 8R)－1, 11, 11－三甲基－5－(1－甲基－环丙基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；112.(1S, 8R)－1, 11, 11－三甲基－5－(2－三氟甲氧基－苯基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；113.(1S, 8R)－5－(1－第三丁基－5－甲基－1H－吡唑－4－基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；114.(1SR, 8RS)－5－(1－第三丁基－5－甲基－1H－吡唑－4－基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；115. 6, 6－二甲基－3－(2－三氟甲氧基－苯基)－6, 7－二氢－5H－环戊[c]嗒；116. 3－(1－第三丁基－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基)－6, 6－二甲基－6, 7－二氢－5H－环戊[c]嗒；117.(1SR, 8RS)－5－(1－第三丁基－5－环丙基－1H－吡唑－4－基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；118.(1S, 8R)－5－(1－第三丁基－5－环丙基－1H－吡唑－4－基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ] 十一－2, 4, 6－三烯；119. 3－(5－氯－2－三氟甲基－苯基)－6, 6－二甲基－6, 7－二氢－5H－环戊[c]嗒；120.(1S, 8R)－5－(5－环丙基－1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；121.(1SR, 8RS)－5－(5－环丙基－1－甲基－1H－吡唑－4－基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；122. 3－(5－环丙基－1－甲基－1H－吡唑－4－基)－6, 6－二甲基－6, 7－二氢－5H－环戊[c]嗒；123.(1S, 8R)－5－环丁基－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；124.(1SR, 8RS)－5－环丁基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；125. 3－(1－第三丁基－5－甲基－1H－吡唑－4－基)－6, 6－二甲基－6, 7－二氢－5H－环戊[c]嗒；126.(1S, 8R)－5－(1, 3－二甲基－1H－吡唑－4－基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；127.(1S, 8R)－1, 11, 11－三甲基－5－(1－甲基－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；128.(1S, 8R)－5－(1－苄基－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；129.(1S, 8R)－5－(1－苄基－5－甲基－1H－吡唑－4－基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；130.(1S, 8R)－5－(1－苄基－3－甲基－1H－吡唑－4－基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；131.(1SR, 8RS)－5－环丙基－6－甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ] 十一－2, 4, 6－三烯；132.(1S, 8R)－5－环丙基－1, 6, 11, 11－四甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；133.(1S, 8R)－5－(1－第三丁基－5－苯基－1H－吡唑－4－基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；134.(1S, 8R)－5－(4－氯－苄基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；135.(1S, 8R)－1, 11, 11－三甲基－5－(1－三氟甲基－环丙基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；136. 3－(4－氟－2－三氟甲基－苯基)－6, 6－二甲基－6, 7－二氢－5H－环戊[c]嗒；137.(1R, 8S)－5－环丙基－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；138. 3－(3－氟－2－三氟甲基－苯基)－6, 6－二甲基－6, 7－二氢－5H－环戊[c]嗒；139.(1SR, 8RS)－5－(2, 5－二氯－苯基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；140.(1SR, 8RS)－5－(2, 3－二甲基－苯基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；141. 3－(2, 5－二氯－苯基)－6, 6－二甲基－6, 7－二氢－5H－环戊[c]嗒；142. 3－(2, 3－二甲基－苯基)－6, 6－二甲基－6, 7－二氢－5H－环戊[c]嗒；143.(1SR, 8RS)－5－(2, 4－二氯－苯基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；144.(1SR, 8RS)－5－(2, 3－二氯－苯基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；145.(1SR, 8RS)－5－(2, 4－二甲基－苯基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；146.(1R, 8S)－5－环丙基－8, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；及147.(1S, 8R)－5－环丙基－8, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯。; 尤佳之式(I)化合物之实例为：(1S, 8R)－1, 11, 11－三甲基－5－(5－甲基－1－苯基－1H－吡唑－4－基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；(1S, 8R)－1, 11, 11－三甲基－5－(2－三氟甲基－苯基)－3, 4－二氮三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；(1S, 8R)－1, 11, 11－三甲基－5－(1－苯基－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；(1S, 8R)－1, 11, 11－三甲基－5－苯基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；(1S, 8R)－5－[1－(4－氯－苯基)－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基]－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；(1S, 8R)－5－(2－氯－苯基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；(1S, 8R)－5－(2－氟－苯基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；(1S, 8R)－1, 11, 11－三甲基－5－(1－苯基－5－丙基－1H－吡唑－4－基)－3, 4－二氮三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；(1S, 8R)－5－[1－(4－氯－苯基)－环丙基]－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；(1S, 8R)－5－[1－(4－氯－苯基)－环丁基]－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；3－[1－(4－氯－苯基)－环丙基]－5, 6, 7, 8－四氢－啉；3－[1－(4－氯－苯基)－环丁基]－5, 6, 7, 8－四氢－啉；3－(2－三氟甲基－苯基)－6, 7, 8, 9－四氢－5H－环庚[c]嗒；3－[1－(4－氯－苯基)－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基]－6, 7, 8, 9－四氢－5H－环庚[c]嗒；3－(5－氟－2－三氟甲基－苯基)－6, 7, 8, 9－四氢－5H－环庚[c]嗒；(1S, 8R)－5－环丙基－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；(1SR, 8RS)－5－(2－三氟甲基－苯基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；3－(2－三氟甲基－苯基)－5, 6, 7, 8, 9, 10－六氢－环辛[c]嗒；3－(3－氟－2－三氟甲基－苯基)－6, 7, 8, 9－四氢－5H－环庚[c]嗒；(1SR, 8RS)－5－[1－(4－氟－苯基)－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基]－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；(1SR, 8RS)－5－(4－氟－2－三氟甲基－苯基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；3－(4－氟－2－三氟甲基－苯基)－5, 6, 7, 8, 9, 10－六氢－环辛[c]嗒；(1S, 8R)－5－(4－氟－2－三氟甲基－苯基)－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；3－(4－氟－2－三氟甲基－苯基)－6, 7, 8, 9－四氢－5H－环庚[c]嗒；及3－(1－甲基－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－及)－6, 7, 8, 9－四氢－5H－环庚[c]嗒。另外尤佳之式(I)化合物之实例为：(1S, 8R)－5－环丙基－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；(1SR, 8RS)－5－(2－三氟甲基－苯基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；3－(2－三氟甲基－苯基)－5, 6, 7, 8, 9, 10－六氢－环辛[c]嗒；(1SR, 8RS)－5－(5－氯－2－三氟甲基－苯基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯；(1S, 8R)－1, 11, 11－三甲基－5－(1－甲基－环丙基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；(1S, 8R)－5－环丙基－1, 6, 11, 11－四甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；(1S, 8R)－1, 11, 11－三甲基－5－(1－三氟甲基－环丙基)－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2, 4, 6－三烯；3－(4－氟－2－三氟甲基－苯基)－6, 6－二甲基－6, 7－二氢－5H－环戊[c]嗒；及(1R, 8S)－5－环丙基－1, 11, 11－三甲基－3, 4－二氮－三环[6.2.1.0 2 , 7 ]十一－2(7), 3, 5－三烯。; 制造式I化合物之方法为本发明之一目标。; 本发明之式I化合物之制备可以连续或汇集合成路径来进行。本发明之合成系显示於以下流程中。进行所得产物之反应及纯化所需之技术为熟习此项技术者已知。除非相反说明，否则用於以下方法之描述中的取代基及标记具有上文所列之意义。; 一般而言，I型化合物易於藉由用肼处理式II化合物来获得：可使用不同反应条件来执行缩合反应，例如：(i)在诸如对甲苯磺酸之酸的存在下，将II与於甲苯中之单水合肼一起加热。(ii)在回流温度下加热於水/乙酸混合物中之II及单水合肼。(iii)在回流温度下加热於水/乙酸混合物中之II及单水合肼，接着在逐渐完成之後，在回流温度下用於正丁醇中之NaOMe进行硷处理以完成嗒之闭环反应。; 不同条件之应用系视所用各别起始物质而定且在实验部分中概述。II型化合物之双键之几何学可为E或Z或E与Z之混合物。与双键几何学无关，可藉由选择上文略述及在实验部分中例示之最适合的反应条件来将II型化合物转变成I。; 在R 1 及R 2 形成5至8员环之状况下，，经由Horner－Wittig反应(以下章节)合成该等式II类似物可产生异构化合物，同时双键转移至环系统且如针对7员环系统在式IIa中所例示的。亦可藉由使用上文略述之反应条件将该等异构物直接转化成II。; 流程1中用作起始物质之II型化合物可如流程2中所概述般制得。; 因此，使式III之1, 2－二酮与式IV之膦酸酯进行Horner－Emmons(或Wittig－Horner)反应，以此产生式II化合物。可使用之条件为(例如)：回流条件下，在作为溶剂之第三丁醇中以第三丁醇钾作为硷。视起始物质而定，双键转移之发生系可能的，如式IIa中R 1 、R 2 形成7员环之化合物所示般及实验部分中所例示般。; 视R 1 、R 2 、R 3 、R 4 基团而定，式II化合物之双键几何学可为E、Z或E与Z之混合物。在许多状况下，仅主要形成一种异构物(热力学上更稳定之E异构物)。在获得混合物之状况下，这些混合物可藉由层析法分离或以混合物形式用於环形成反应中。可藉由NMR来确定(实验部分)式II化合物的双键之立体化学。，亦可使用对应的α－卤代酮类似物以取代IV型膦酸酯且实施Reformatsky反应，接着消除水(该反应类型之实例：Huang, J.Chem.Soc., Perkin Trans.1, 1989, 2397)。; 对於非对称之式III化合物，在Cb羰基比Ca羰基反应性更强之状况下，可直接获得式II化合物。在两个羰基类似之状况下，可获得混合物，该混合物可藉由层析法分离且从而进一步处理之。; 关於Horner－Emmons(或Wittig－Horner)反应，在Ca羰基反应性更强之状况下，可经由若干路径获得式II化合物，例如：(i)Ca羰基与(例如)乙－1, 2－二醇(类似：Boeckman, J.Am.Chem.Soc., 1986, 5549)反应转化成环缩酮基，在Cb上执行Wittig－Horner反应，接着进行Ca缩酮裂解；或者：(ii)Ca羰基还原成羟基且(例如)以第三丁基－二甲基－矽烷基酯形式保护之(例如：Boeckman, J.Am.Chem.Soc., 1986, 5549)，接着在Cb上执行Horner－Wittig反应、去保护之及使用(例如)Swern氧化条件将将羟基最终氧化回羰基(该反应之实例：Albright, J.Org.Chem., 1965, 30, 1107)。; 用於流程II中之1, 2－二酮III为市售的、在文献中已知或可藉由此项技术中已知之方法的组合来制备。; 式IV之膦酸酯系在文献中已知或可藉由标准程序来制备。制备化合物IV之实例系由以下操作组成：在－78℃下溶剂THF中用诸如N－丁基锂之硷处理烷基－膦酸二甲酯，且随後与羧酸烷酯反应以产生IV。或者，甲基－膦酸二甲酯(R 3 ＝H)可用於该反应中，以随後进行之烷基化步骤引入R 3 －在诸如第三丁醇钾或N－丁基锂或碳酸钾之硷的存在下使烷基化剂(R 3 －卤基)与IV(R＝H)反应(类似反应：B.Kirschberger, Synthesis, 1986, 11, 926)。; 根据流程3，制备式II化合物之替代方法系由式V之酮与式VI化合物反应所组成。该反应可以类似於Mukaiyama(J.Am.Chem.Soc., 1974, 96, 7503)描述之方法经由交叉醇醛反应而达成，使V在四氯化钛的存在下经由其预先形成矽烷基烯醇醚与式IV之甲醯基羰基反应以在主要偶合产物脱氢之後产生II。化合物VI系市售的或以类似於文献中描述之方法来制备，例如自对应的甲基酮及SeO2氧化作用(文献实例：K.C.Joshi, Heterocycles, 1981, 16, 1545)或自α－卤基酮及Swern氧化作用(实例：D.Swern, Synthesis, 1981, 165)来制备。; 式V化合物系市售的、於文献中描述或可应用已知程序来制备。; 制备式I化合物之另一替代方法系概述於流程4中：其系由以下操作组成：将式VII之1, 4－二酮与肼在上文讨论之条件下反应以产生式VIII之二氢嗒(图示若干可能异构形式之一者)。接着该等式VIII之二氢嗒可用(如)钯/木炭或另一诸如Br2之氧化剂来芳构化(类似程序：Baumgarten, J.Am.Chem.Soc.1958, 80, 6609)从而产生式I化合物。式VII之1, 4－二酮为广泛使用之合成架构基块及用於制备其之大量方法已知於文献中(例如：CoreyJ.Am.Chem.Soc.1969, 91, 4926；Katritzky, J.Org.Chem.1991, 56, 6917)。制备该等化合物之更近实例为使用A.Baba出版之方法(J.Org.Chem, 1997, 62, 8282)：其包括经由在酮V转变成对应烯醇化锡前在催化量之ZnCl2存在下将酮V与α－卤基酮IX反应(流程4)。; 制备下式之化合物之一较佳方法：包含将根据下式之化合物：与肼反应以获得根据式I化合物；其中R 1 至R 4 系如先前所定义。; 较佳之中间物为：[2－(5－甲基－1－苯基－1H－吡唑－4－基)－2－氧代－乙基]－膦酸二甲酯；(1S, 4R)－1, 7, 7－三甲基－3－[2－(5－甲基－1－苯基－1H－吡唑－4－基)－2－氧代－亚乙－(E)－基]－二环[2.2.1]庚－2－酮；2－氧代－2－(2－三氟甲基－苯基)－乙基]－膦酸二甲酯；(1S, 4R)－1, 7, 7－三甲基－3－[2－氧代－2－(2－三氟甲基－苯基)－亚乙－(E)－基]－二环[2.2.1]庚－2－酮；[2－氧代－2－(1－苯基－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基)－乙基]－膦酸二甲酯；(1S, 4R)－1, 7, 7－三甲基－3－[2－氧代－2－(1－苯基－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基)－亚乙－(E)－基]－二环[2.2.1]庚－2－酮；2－金刚烷－1－基－2－氧代－乙基)－膦酸二甲酯；(1S, 4R)－3－[2－金刚烷－1－基－2－氧代－亚乙－(E)－基]－1, 7, 7－三甲基－二环[2.2.1]庚－2－酮；{2－[2－(3－氯－苯基)－噻唑－4－基]－2－氧代－乙基}－膦酸二甲酯；(1S, 4R)－3－[2－[2－(3－氯－苯基)－噻唑－4－基]－2－氧代－亚乙－(E)－基]－1, 7, 7－三甲基－二环[2.2.1]庚－2－酮；[2－(2－氯－苯基)－2－氧代－乙基]－膦酸二甲酯；(1R, 4S)－3－[2－(2－氯－苯基)－2－氧代－亚乙－(E)－基]－1, 7, 7－三甲基－二环[2.2.1]庚－2－酮；(1S, 4R)－1, 7, 7－三甲基－3－[2－氧代－2－苯基－亚乙－(E)－基]－二环[2.2.1]庚－2－酮及(1S, 4R)－1, 7, 7－三甲基－3－[2－氧代－2－苯基－亚乙－(Z)－基]－二环[2.2.1]庚－2－酮；(1R, 4S)－1, 7, 7－三甲基－3－[2－氧代－2－苯基－亚乙－(E)－基]－二环[2.2.1]庚－2－酮及(1R, 4S)－1, 7, 7－三甲基－3－[2－氧－2－苯基－亚乙－(Z)－基]－二环[2.2.1]庚－2－酮；(1R, 4S)－1, 7, 7－三甲基－3－[2－氧代－2－(2－三氟甲基－苯基)－亚乙－(E)－基]－二环[2.2.1]庚－2－酮；(1R, 4S)－1, 7, 7－三甲基－3－[2－氧代－2－(4－三氟甲基－苯基)－亚乙－(E)－基]－二环[2.2.1]庚－2－酮；[2－(4－氟－苯基)－2－氧代－乙基]－膦酸二甲酯；(1S, 4R)－3－[2－(4－氟－苯基)－2－氧代－亚乙－(E)－基]－1, 7, 7－三甲基－二环[2.2.1]庚－2－酮；{2－[1－(4－氯－苯基)－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基]－2－氧代－乙基}－膦酸二甲酯；(1S, 4R)－3－{2－[1－(4－氯－苯基)－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基]－2－氧代－亚乙－(E)－基}－1, 7, 7－三甲基－二环[2.2.1]庚－2－酮；(1S, 4R)－3－[2－(2－氯－苯基)－2－氧代－亚乙－(E)－基]－1, 7, 7－三甲基－二环[2.2.1]庚－2－酮；(1R, 4S)－1, 7, 7－三甲基－3－[2－氧代－2－(1－苯基－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基)－亚乙－(E)－基]－二环[2.2.1]庚－2－酮；(1R, 4S)－3－{2－[1－(4－氯－苯基)－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基]－2－氧代－亚乙－(E)－基}－1, 7, 7－三甲基－二环[2.2.1]庚－2－酮；(1R, 4S)－1, 7, 7－三甲基－3－[2－(5－甲基－1－苯基－1H－吡唑－4－基)－2－氧代－亚乙－(E)－基]－二环[2.2.1]庚－2－酮；[2－(2, 4－二氟－苯基)－2－氧代－乙基]－膦酸二甲酯；(1S, 4R)－3－[2－(2, 4－二氟－苯基)－2－氧代－亚乙－(E)－基]－1, 7, 7－三甲基－二环[2.2.1]庚－2－酮；[2－(2－氟－苯基)－2－氧代－乙基]－膦酸二甲酯；(1S, 4R)－3－[2－(2－氟－苯基)－2－氧代－亚乙－(E)－基]－1, 7, 7－三甲基－二环[2.2.1]庚－2－酮；[2－(2, 5－二氟－苯基)－2－氧代－乙基]－膦酸二甲酯；(1S, 4R)－3－[2－(2, 5－二氟－苯基)－2－氧代－亚乙－(E)－基]－1, 7, 7－三甲基－二环[2.2.1]庚－2－酮；[2－氧代－2－(1－苯基－5－丙基－1H－吡唑－4－基)－乙基]－膦酸二甲酯；(1S, 4R)－1, 7, 7－三甲基－3－[2－氧代－2－(1－苯基－5－丙基－1H－吡唑－4－基)－亚乙－(E)－基]－二环[2.2.1]庚－2－酮；[2－(1－M乙基－1H－吲哚－3－基)－2－氧代－乙基]－膦酸二甲酯；(1S, 4R)－1, 7, 7－三甲基－3－[2－(1－甲基－1H－吲哚－3－基)－2－氧代－亚乙－(E)－基]－二环[2.2.1]庚－2－酮及(1S, 4R)－1, 7, 7－三甲基－3－[2－(1－甲基－1H－吲哚－3－基)－2－氧代－亚乙－(Z)－基]－二环[2.2.1]庚－2－酮；{2－[1－(4－氯－苯基)－环丙基]－2－氧代－乙基}－膦酸二甲酯；(1S, 4R)－3－[2－[1－(4－氯－苯基)－环丙基]－2－氧代－亚乙－(E)－基]－1, 7, 7－三甲基－二环[2.2.1]庚－2－酮；{2－[1－(4－氯－苯基)－环丁基]－2－氧代－乙基}－膦酸二甲酯；(1S, 4R)－3－[2－[1－(4－氯－苯基)－环丁基]－2－氧代－亚乙－(E)－基]－1, 7, 7－三甲基－二环[2.2.1]庚－2－酮；2－[2－金刚烷－1－基－2－氧代－亚乙－(E)－基]－环己酮；2－[2－氧代－2－(1－苯基－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基)－亚乙－(E)－基]－环己酮；2－{2－[1－(4－氯－苯基)－环丙基]－2－氧代－乙基}－环己－2－烯酮；2－{2－[1－(4－氯－苯基)－环丁基]－2－氧代－乙基}－环己－2－烯酮；2－[2－氧代－2－(2－三氟甲基－苯基)－乙基J－环庚－2－烯酮；2－{2－[1－(4－氯－苯基)－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基]－2－氧代－乙基}－环庚－2－烯酮；2－{2－[1－(4－氯－苯基)－环丙基]－2－氧代－乙基}－环庚－2－烯酮；2－{2－[1－(4－氯－苯基)－环丁基]－2－氧代－乙基}－环庚－2－烯酮；[2－(5－氟－2－三氟甲基－苯基)－2－氧代－乙基]－膦酸二甲酯；2－[2－(5－氟－2－三氟甲基－苯基)－2－氧代－乙基]－环庚－2－烯酮；{2－[1－(4－氟－苯基)－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基]－2－氧代－乙基}－膦酸二甲酯；(1S, 4R)－3－{2－[1－(4－氟－苯基)－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基]－2－氧代－亚乙－(E)－基}－1, 7, 7－三甲基－二环[2.2.1]庚－2－酮；(2－环丙基－2－氧代－乙基)－膦酸二甲酯；(1S, 4R)－3－[2－环丙基－2－氧代－亚乙－(E)－基]－1, 7, 7－三甲基－二环[2.2.1]庚－2－酮；(E或Z)－1, 2－二环丙基－4－(5－甲基－1－苯基－1H－吡唑－4－基)－丁－2－烯－1, 4－二酮；(Z/E)－1, 2－二环丙基－4－(2－三氟甲基－苯基)－丁－2－烯－1, 4－二酮；(E/Z)－4－[l－(4－氯－苯基)－环丙基]－1, 2－二环丙基－丁－2－烯－1, 4－二酮；(Z/E)－4－[1－(4－氯－苯基)－环丁基]－1, 2－二环丙基－丁－2－烯－1, 4－二酮；(1SR, 4RS)－3－[2－(5－甲基－1－苯基－1H－吡唑－4－基)－2－氧代－亚乙－(E)－基]－二环[2.2.1]庚－2－酮；(E或Z)－(1SR, 4RS)－3－[2－氧代－2－(2－三氟甲基－苯基)－亚乙基]－二环[2.2.1]庚－2－酮；2－[2－氧代－2－(2－三氟甲基－苯基)－乙基]－环辛－2－烯酮；[2－(3－氟－2－三氟甲基－苯基)－2－氧代－乙基]－膦酸二甲酯；(1S, 4R)－3－[2－(3－氟－2－三氟甲基－苯基)－2－氧代－亚乙－(E)－基]－1, 7, 7－三甲基－二环[2.2.1]庚－2－酮；2－[2－(3－氟－2－三氟甲基－苯基)－2－氧代－乙基]－环庚－2－烯酮；(1S, 4R)－3－[2－[1－(4－氟－苯基)－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基]－2－氧代－亚乙－(E)－基]－二环[2.2.1]庚－2－酮；(1SR, 4RS)－3－[2－(2, 4－二氟－苯基)－2－氧代－亚乙－(E)－基]－二环[2.2.1]庚－2－酮；(1SR, 4RS)－3－[2－(2－氟－苯基)－2－氧代－亚乙－(E)－基]－二环[2.2.1]庚－2－酮；[2－(4－氟－2－三氟甲基－苯基)－2－氧代－乙基J－膦酸二甲酯；(1SR, 4RS)－3－[2－(4－氟－2－三氟甲基－苯基)－2－氧代－亚乙－(E)－基]－二环[2.2.1]庚－2－酮；[2－氧代－2－(3－三氟甲基－1H－吡唑－4－基)－乙基]－膦酸二甲酯；(Z)－2－[2－氧代－2－(3－三氟甲基－1H－吡唑－4－基)－乙基]－环辛－2－烯酮；(Z)－2－[2－(4－氟－2－三氟甲基－苯基)－2－氧代－乙基]－环辛－2－烯酮；(Z)－2－[2－(2－氟－苯基)－2－氧代－乙基]－环辛－2－烯酮；(1S, 4R)－3－[2－(5－氟－2－三氟甲基－苯基)－2－氧代－亚乙－(E)－基]－1, 7, 7－三甲基－二环[2.2.1]庚－2－酮；2－[2－(5－甲基－1－苯基－1H－吡唑－4－基)－2－氧代－乙基]－环庚－2－烯酮；(1S, 4R)－3－[2－(4－氟－2－三氟甲基－苯基)－2－氧代－亚乙－(E)－基]－1, 7, 7－三甲基－二环[2.2.1]庚－2－酮；2－[2－(2, 5－二氟－苯基)－2－氧代－乙基]－环庚－2－烯酮；2－{2－[1－(4－氟－苯基)－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基]－2－氧代－乙基}－环庚－2－烯酮；2－[2－(2, 4－二氟－苯基)－2－氧代－乙基]－环庚－2－烯酮；2－[2－(2－氟－苯基)－2－氧代－乙基]－环庚－2－烯酮；(1S, 4R)－1, 7, 7－三甲基－3－[2－氧代－2－(3－三氟甲基－1H－吡唑－4－基)－亚乙－E－基]－二环[2.2.1]庚－2－酮；(Z)－2－{2－[1－(4－氯－苯基)－环丙基]－2－氧代－乙基}－环辛－2－烯酮；[2－(5－氯－1－甲基－1H－吡唑－4－基)－2－氧代－乙基]－膦酸二甲酯；(1S, 4R)－3－[2－(5－氯－1－甲基－1H－吡唑－4－基)－2－氧代－亚乙－(E)－基]－1, 7, 7－三甲基－二环[2.2.1]庚－2－酮；2－[2－氧代－2－(1－苯基－5－丙基－1H－吡唑－4－基)－乙基]－环庚－2－烯酮；(Z)－2－{2－[1－(4－氯－苯基)－环丁基]－2－氧代－乙基}－环辛－2－烯酮；(E或Z)－1, 2－二环丙基－4－(1－苯基－5－丙基－1H－吡唑－4－基)－丁－2－烯－1, 4－二酮；2－[2－(4－氟－2－三氟甲基－苯基)－2－氧代－乙基]－环庚－2－烯酮；[2－(1－甲基－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基)－2－氧代－乙基]－膦酸二甲酯；及2－[2－(1甲基－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－基)－2－氧代－乙基]－环庚－2－烯酮。; 上述用作治疗活性物质的式I化合物为本发明之又一目标。; 本发明之一目标亦为上述用於制备预防及治疗与11β－羟基类固醇脱氢酶(11bHSD1)相关之病症引起之疾病的药剂之化合物。; 同样地，本发明之一目标为包含上述式I化合物及治疗惰性之载剂的医药组合物。; 本发明之又一较佳实施例为上述用於制备治疗及预防糖尿病、肥胖、进食障碍、血脂异常及高血压之药剂的式I化合物之用途。; 尤佳为上述根据式I之化合物用於制备治疗及预防II型糖尿病之药剂的用途。; 本发明之又一目标包含当根据所述方法之任一种制造时的上述根据式I之化合物。; 本发明之一目标亦为用於治疗及预防糖尿病、肥胖、进食障碍、血脂异常及高血压之方法，该方法包含投与有效量之上述式I化合物。; 尤佳为用於治疗及预防II型糖尿病之方法，该方法包含投与有效量之上述根据式I之化合物。
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2、平台办理变更手续期间需要您提供企业社会信用代码（企业用户）、公章扫描件（企业用户）、联系地址、第一发明人姓名与身份证号等信息，请您积极配合。
3、用户在支付尾款页面填写收货地址和发票信息，我们会将专利证书、专利手续合格通知书、专利登记薄副本和发票一同邮寄到您指定的地址。
交易保障
1、分阶段付款，如果因平台原因导致专利变更手续无法完成，平台在3个工作日内全额退还用户已支付款项。
2、保证专利状态真实有效，承诺无年费滞纳金、恢复费等额外费用。
3、科易网专属律师事务所将对交易全程监督，确保所有交易合同及相关文件合法有效。
