专利简介
本发明系关於下式之异唑－4－基－二唑衍生物：其中R 1 为氢、卤素、芳基、杂环基、杂芳基、氰基、低碳烷基、－(CH2)n－环烷基、－(CH2)n－N(R)2、－(CH2)n－O－低碳烷基或－(CH2)n－OH；n为0、1或2 R为氢或低碳烷基；R 2 为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其视需要经一或多个选自由以下基团组成之群之取代基取代：卤素、氰基、硝基、低碳烷基、低碳烷氧基、经卤素取代之低碳烷氧基、经卤素取代之低碳烷基、C(O)O－低碳烷基、低碳烷基磺醯基、－NR a R b 、－C(O)－NR a R b 、－C(O)－杂环基、苄基氧基、视需要经羟基、卤素或低碳烷基取代之杂环基，或为视需要经低碳烷基取代之杂芳基；R a 及R b 独立地为氢、低碳烷基磺醯基、－C(O)H、－(CH2)n－N(R)2、－(CH2)n－O－低碳烷基、－(CH2)n－S－低碳烷基、－(CH2)n－S(O)2－低碳烷基、杂芳基磺醯基、低碳烷基、－(CH2)n－杂环基，其视需要经低碳烷基取代，或为－(CH2)n－环烷基、－(CH2)n－杂芳基、－(CH2)n－OH、－(CO)－R'，其中R'为低碳烷基、环烷基或杂芳基；R 3 为芳基或杂芳基，其视需要经卤素或经卤素取代之低碳烷基取代；以及其医药学上可接受之酸加成盐。; 已发现该类化合物展示对GABA A α5受体结合位点之高亲和力及选择性，且可适用作认知增强剂或用於治疗如阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)之认知病症。 [创作特点] 本发明之目标为式I化合物及上述化合物之医药学上可接受之盐、制备、含有其之药物及其制造以及上述化合物在控制或预防疾病，尤其为早先所提及种类之疾病及病症或在制造相应药物中之用途。; 根据本发明之最佳适应症为阿兹海默氏病。; 用於本说明书中之以下通用术语之定义应用时与所讨论之术语是否单独或组合出现无关。; 如本文中所使用，术语"低碳烷基"表示含有1－7个，较佳1－4个碳原子之直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第三丁基及其类似基团。; 术语"低碳烷氧基"表示经由氧原子连接之如上文所定义之低碳烷基。低碳烷氧基之实例为甲氧基及乙氧基以及彼等由下文之本发明化合物之实例特定说明的基团。; 术语"经卤素取代之低碳烷基或烷氧基"表示如上文所定义之低碳烷基或烷氧基，其经一或多个卤素原子，较佳经1、2或3个氟原子取代。实例为OCHF2、OCF3、CF3以及彼等由下文之本发明化合物之实例特定说明的基团。; 术语"低碳烷基磺醯基"表示经由－(O)2－基团连接之如上文所定义之低碳烷基。低碳烷基磺醯基之实例为甲基磺醯基及乙基磺醯基以及彼等由下文之本发明化合物之实例特定说明的基团。; 术语"杂环基"表示包括1至9个碳原子作为环成员之单环或双环，其他剩余环成员原子系选自一或多个O、N及S。较佳杂环基为5或6员杂环烷基。实例为哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯啶、吡咯啶－2－酮、咪唑啶－2－酮、四氢呋喃、硫代吗啉、硫代吗啉－1－氧化物、硫代吗啉－1, 1－二氧化物、1－H－苯幷咪唑、1, 3－二氢－苯幷咪唑－2－酮、四氢－哌喃或1, 3－二甲基－1, 3－二氢－苯幷咪唑－2－酮以及由下文之实例特定说明之彼等基团。; 术语"芳基"表示不饱和碳环，例如苯基、苄基或萘基。较佳芳基为苯基。; 术语"卤素"表示氯、碘、氟及溴。; 术语"环烷基"表示具有3至7个碳环原子之环状烷基环，例如环丙基、环戊基或环己基。; 术语"杂芳基"表示1员或2员环，其中至少一个环性质上为芳族，其含有1至3个诸如N、O或S原子之杂原子。该等芳族杂芳基之实例为喹啉基、吲哚基、吡啶基、三唑基、苯幷三唑基、异唑基、呋喃基、噻吩基、苯幷咪唑基、二氢苯幷咪唑基－2－酮、咪唑基、唑基、二唑基或吡嗪基以及由下文之实例特定说明之彼等基团。; 术语"医药学上可接受之酸加成盐"涵盖与诸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲烷－磺酸、对甲苯磺酸及其类似物之无机酸及有机酸所成之盐。; 较佳者为具有低於400 nM之结合活性(hKi)且对GABA A α5次单元具有选择性且对GABA A α1、α2及α3受体结合位点相对无活性之化合物。最佳者为对GABA A α5次单元具有低於35 nM之结合活性(hKi)之化合物。; 在某些实施例中，本发明之化合物为彼等化合物，其中R 2 为芳基，其视需要经一或多个选自由以下基团组成之群之取代基取代：卤素、氰基、硝基、低碳烷基、低碳烷氧基、经卤素取代之低碳烷氧基、经卤素取代之低碳烷基、C(O)O－低碳烷基、低碳烷基磺醯基、－NR a R b 、－C(O)－NR a R b 、－C(O)－杂环基、苄基氧基、视需要经羟基、卤素或低碳烷基取代之杂环基或为视需要经低碳烷基取代之杂芳基且其他定义如上文所述，例如以下化合物：2－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－5－苯基－[1, 3, 4]二唑、2－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－5－邻甲苯基－[1, 3, 4]二唑、2－(3－甲氧基－苯基)－5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑、2－(2－甲氧基－苯基)－5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑、2－(4－甲氧基－苯基)－5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑、2－(2－乙氧基－苯基)－5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑、2－(2, 4－二甲氧基－苯基)－5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑、2－(2－甲氧基－4－硝基－苯基)－5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑、2－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯胺、3－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯胺、2－(2－甲氧基－4－甲基－苯基)－5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑、2－(2, 5－二甲氧基－苯基)－5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑、环丙烷羧酸{3－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－醯胺、环丙烷羧酸{3－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－甲基－醯胺、(4－{5－[5－(2－环丙基－乙基)－3－苯基－异唑－4－基]－[1, 3, 4]二唑－2－基}－3－甲氧基－苯基)－环丙基甲基－胺、环丙基甲基－{3－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－胺、4－{5－[5－(2－环丙基－乙基)－3－苯基－异唑－4－基]－[1, 3, 4]二唑－2－基}－3－甲氧基－苯胺、N－{3－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－双－甲磺醯基－胺、N－{3－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－甲磺醯胺、噻吩－3－羧酸－{3－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－醯胺、2－(4－氟－2－甲氧基－苯基)－5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑、4－{3－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－硫代吗啉、4－{3－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－硫代吗啉1, 1－二氧化物、1－{3－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－哌啶－4－醇、2－(4－甲磺醯基－苯基)－5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑、2－(3－甲磺醯基－苯基)－5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑、5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－2－(4－硝基－苯基)－[1, 3, 4]二唑、2－(4－咪唑－1－基－2－甲氧基－苯基)－5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑、4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯胺、2－(4－氟－苯基)－5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑、4－{4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－硫代吗啉、4－{4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－硫代吗啉1, 1－二氧化物、4－{4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－硫代吗啉1－氧化物、(2S ＊ , 6R ＊ )－2, 6－二甲基－4－{4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－吗啉、2－(2－二氟甲氧基－苯基)－5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑、2－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－5－(2－三氟甲氧基－苯基)－[1, 3, 4]二唑、2－(3－氟－苯基)－5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑、2－(2－苄基氧基－苯基)－5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑、1－{4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－哌啶、2－(2－甲氧基－4－三氟甲基－苯基)－5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑、2－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－5－(4－三氟甲基－苯基)－[1, 3, 4]二唑、2－(4－二氟甲氧基－苯基)－5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑、4－{3－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－硫代吗啉1－氧化物、4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯甲腈、2－[2－甲氧基－4－(2－甲基－咪唑－1－基)－苯基]－5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑、2－[4－(2－甲基－咪唑－1－基)－苯基]－5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑、2－(5－乙基－3－苯基－异唑－4－基)－5－(4－氟－2－甲氧基－苯基)－[1, 3, 4]二唑、2－(4－氟－2－甲氧基－苯基)－5－(5－异丙基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑、噻吩－2－磺酸{3－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－醯胺、丙烷－2－磺酸{3－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－醯胺、{3－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－(四氢－哌喃－4－基)－胺、{3－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－(1－甲基－哌啶－4－基)－胺、1－{3－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－哌嗪、1－{3－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－4－甲基－哌嗪、4－{3－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－吗啉、2－(5－环丙基－3－苯基－异唑－4－基)－5－(2－甲氧基－苯基)－[1, 3, 4]二唑、4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯甲酸甲酯、{3－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－二甲基－胺、2－(5－环丙基－3－苯基－异唑－4－基)－5－(4－氟－2－甲氧基－苯基)－[1, 3, 4]二唑、2－(2, 4－二氟－苯基)－5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑、4－{4－[5－(5－环丙基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－3－甲氧基－苯基}－吗啉、N－环丙基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯甲醯胺、N－环丙基甲基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯甲醯胺、{4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－吗啉－4－基－甲酮、4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－N－(四氢－哌喃－4－基)－苯甲醯胺、{4－[5－(5－环丙基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－3－甲氧基－苯基}－(四氢－哌喃－4－基)－胺、2－(2, 5－二氟－苯基)－5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑、2－(2, 3－二氟－苯基)－5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑、2－(2－甲氧基－4－[1, 2, 3]三唑－2－基－苯基)－5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑、2－(2－甲氧基－4－[1, 2, 3]三唑－1－基－苯基)－5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑、2－(4, 5－二氟－2－甲氧基－苯基)－5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑、{4－[5－(4－氟－2－甲氧基－苯基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－3－苯基－异唑－5－基甲基}－甲基－胺、N－{3－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－乙醯胺、N－{3－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－丙醯胺、2－(4－氟－2－甲氧基－苯基)－5－(5－甲氧基甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑、{4－[5－(4－氟－2－甲氧基－苯基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－3－苯基－异唑－5－基}－甲醇、4－(4－{5－[3－(3－氯－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－[1, 3, 4]二唑－2－基}－3－甲氧基－苯基)－吗啉、4－{3－甲氧基－4－[5－(3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－吗啉、4－{4－[5－(3, 5－二苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－3－甲氧基－苯基}－吗啉、4－(4－{5－[3－(2－氯－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－[1, 3, 4]二唑－2－基}－3－甲氧基－苯基)－吗啉、4－(4－{5－[3－(4－氟－苯基)－异唑－4－基]－[1, 3, 4]二唑－2－基}－3－甲氧基－苯基)－吗啉、4－(4－{5－[3－(4－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－[1, 3, 4]二唑－2－基}－3－甲氧基－苯基)－吗啉、4－{3－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－吡啶－3－基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－吗啉、4－(3－甲氧基－4－{5－[5－甲基－3－(4－三氟甲基－苯基)－异唑－4－基]－[1, 3, 4]二唑－2－基}－苯基)－吗啉、4－(3－甲氧基－4－{5－[5－甲基－3－(4－甲基－苯基)－异唑－4－基]－[1, 3, 4]二唑－2－基}－苯基)－吗啉、4－{4－[5－(5－氯－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－3－甲氧基－苯基}－吗啉、{4－[5－(2－甲氧基－4－吗啉－4－基－苯基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－3－苯基－异唑－5－基}－二甲基－胺、4－{4－[5－(2－甲氧基－4－吗啉－4－基－苯基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－3－苯基－异唑－5－基}－吗啉、4－(4－{5－[3－(3－氟－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－[1, 3, 4]二唑－2－基}－3－甲氧基－苯基)－吗啉、4－(4－{5－[3－(4－氯－苯基)－5－甲基－异唑－4－基]－[1, 3, 4]二唑－2－基}－3－甲氧基－苯基)－吗啉、4－{3－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－噻吩－2－基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－吗啉、乙基－{4－[5－(2－甲氧基－4－吗啉－4－基－苯基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－3－苯基－异唑－5－基}－胺、4, 4－二氟－1－{4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－哌啶、4－{3－甲氧基－4－[5－(3－苯基－5－吡唑－1－基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－吗啉、4－{2－氟－5－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－吗啉、4－[5－(2－甲氧基－4－吗啉－4－基－苯基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－3－苯基－异唑－5－腈、4－{2－氟－5－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－硫代吗啉、4－{2－氟－5－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－硫代吗啉1, 1－二氧化物、2－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－5－(2, 4, 5－三氟－苯基)－[1, 3, 4]二唑、4－{2, 5－二氟－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－硫代吗啉、4－{2, 5－二氟－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－硫代吗啉1, 1－二氧化物、4－{3－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－噻吩－3－基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－吗啉、(2－甲氧基－乙基)－{3－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－胺、{2－氟－5－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－(2－甲基硫基－乙基)－胺、{2－氟－5－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－(2－甲磺醯基－乙基)－胺、1－(2－{2－氟－5－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基胺基}－乙基)－吡咯啶－2－酮、2－{2－氟－5－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基胺基}－乙醇、外消旋－{2－氟－5－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－(四氢－呋喃－2－基甲基)－胺、{2－氟－5－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－吡啶－2－基甲基－胺、{2－氟－5－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－(2－吡咯啶－1－基－乙基)－胺、1－(2－{2－氟－5－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基胺基}－乙基)－咪唑啶－2－酮、N－{3－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－甲醯胺或N'－{2－氟－5－甲氧基－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－苯基}－N, N－二甲基－乙烷－1, 2－二胺。; 在某些实施例中，本发明之化合物为彼等化合物，其中R2为杂芳基，其视需要经一或多个选自由以下基团组成之群之取代基取代：卤素、氰基、硝基、低碳烷基、低碳烷氧基、经卤素取代之低碳烷氧基、经卤素取代之低碳烷基、C(O)O－低碳烷基、低碳烷基磺醯基、－NR a R b 、－C(O)－NR a R b 、－C(O)－杂环基、苄基氧基、视需要经羟基、卤素或低碳烷基取代之杂环基或为视需要经低碳烷基取代之杂芳基且其他定义如上文所述，例如以下化合物2－氯－3－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶、8－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－喹啉、2－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶、5－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－1H－苯幷咪唑、5－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－1, 3－二氢－苯幷咪唑－2－酮、4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶、4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－喹啉、5－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶－2－基胺、1, 3－二甲基－5－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－1, 3－二氢－苯幷咪唑－2－酮、5－[5－(5－异丙基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－1, 3－二甲基－1, 3－二氢－苯幷咪唑－2－酮、2－氯－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶、4－{4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶－2－基}－吗啉、5－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－1H－吲哚、2－甲氧基－3－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶、2－氯－6－甲氧基－3－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶、2, 6－二甲氧基－3－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶、2－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－5－噻吩－2－基－[1, 3, 4]二唑、2－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－5－噻吩－3－基－[1, 3, 4]二唑、4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－1H－苯幷咪唑、4－{5－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶－2－基}－吗啉、2－{5－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶－2－基胺基}－乙醇、4－{5－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶－2－基}－硫代吗啉、{5－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶－2－基}－(四氢－哌喃－4－基)－胺、5'－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－3, 4, 5, 6－四氢－2H－[1, 2']联吡啶－4－醇、4－{5－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶－2－基}－硫代吗啉1, 1－二氧化物或4－{6－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶－3－基}－吗啉。; 在某些实施例中，本发明之化合物为彼等化合物，其中R 2 为杂环基，其视需要经一或多个选自由以下基团组成之群之取代基取代：卤素、氰基、硝基、低碳烷基、低碳烷氧基、经卤素取代之低碳烷氧基、经卤素取代之低碳烷基、C(O)O－低碳烷基、低碳烷基磺醯基、－NR a R b 、－C(O)－NR a R b 、－C(O)－杂环基、苄基氧基、视需要经羟基、卤素或低碳烷基取代之杂环基或为视需要经低碳烷基取代之杂芳基且其他定义如上文所述。; 在某些实施例中，本发明之化合物为彼等化合物，其中R 2 为视需要由卤素、低碳烷、杂环基或NR a R b 取代之吡啶基，其中R a 及R b 如上文所定义，例如以下化合物：2－氯－3－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶、2－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶、4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶、5－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶－2－基胺、2－氯－4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶、4－{4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶－2－基}－吗啉、2－甲氧基－3－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶、2－氯－6－甲氧基－3－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶、2, 6－二甲氧基－3－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶、4－{5－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶－2－基}－吗啉、[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶－2－基胺基}－乙醇、4－{5－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶－2－基}－硫代吗啉、{5－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶－2－基}－(四氢－哌喃－4－基)－胺、5'－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－3, 4, 5, 6－四氢－2H－[1, 2']联吡啶－4－醇、4－{5－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶－2－基}－硫代吗啉1, 1－二氧化物或4－{6－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－吡啶－3－基}－吗啉。; 在某些实施例中，本发明之化合物为彼等化合物，其中R2为喹啉基，例如以下化合物：8－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－喹啉及4－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－喹啉。; 在某些实施例中，本发明之化合物为彼等化合物，其中R 2 为1－H－苯幷咪唑－5－基、1, 3－二氢－苯幷咪唑－2－酮－5－基或1, 3－二甲基－1, 3－二氢－苯幷咪唑－2－酮－5－基，例如以下化合物：5－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－1H－苯幷咪唑、5－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－1, 3－二氢－苯幷咪唑－2－酮、1, 3－二甲基－5－[5－(5－甲基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－1, 3－二氢－苯幷咪唑－2－酮及5－[5－(5－异丙基－3－苯基－异唑－4－基)－[1, 3, 4]二唑－2－基]－1, 3－二甲基－1, 3－二氢－苯幷咪唑－2－酮。; 本发明之式I化合物及其医药学上可接受之盐可由此项技术中已知之方法来制备，例如由下文所述之方法制备，该方法包括：使式II化合物与式III化合物在磷醯氯存在下反应以得到下式之化合物其中R 1 、R 2 及R 3 系如上文所描述，且若须要，将式I化合物转化成医药学上可接受之盐。; 以下流程更详细地描述制备式I化合物之方法。所有起始物质均为已知化合物或可根据此项技术中已知之方法制备。; R为卤素、氰基、低碳烷基、低碳烷氧基、经卤素取代之低碳烷氧基、经卤素取代之低碳烷基、C(O)O－低碳烷基、低碳烷基磺醯基、－C(O)－NR a R b 、－C(O)－杂环基、苄基氧基、视需要经羟基、卤素或低碳烷基取代之杂环基或为视需要经低碳烷基取代之杂芳基且其他定义如上文所述。; 根据流程1，式I化合物可如下制备：在例如THF之适合溶剂中，将羧酸IV与1, 1'羰基－二咪唑一起加热，其後在0℃下添加肼单水合物。将所得羧酸醯肼II与相应酸III－1一起在磷醯氯中加热，得到二唑I－1，其可进一步在高温下，经於乙醇及HCl水溶液之混合物中之氯化锡(II)或铁粉而转化成相应苯基－胺I－2。醯胺I－3可藉由在环境温度下或高温下，在例如THF之适合溶剂中将苯基胺I－2与N, N－二异丙基乙胺、DMAP及相应羧酸氯化物V一起搅拌来获得或可藉由与例如甲酸之相应酸一起加热来获得。藉由在例如THF之适合溶剂中用KHMDS将醯胺I－3去质子化，接着在环境温度下添加甲基碘进行朝向I－4之醯胺烷基化。; R系系如流程1中所定义且其他定义如上文所述。; 根据流程2，在例如THF之适合溶剂中，用KHMDS及例如环丙基甲基碘之适当烷基溴化物来处理苯基－胺I－2以获得式I－5、I－6及I－7之化合物。; 根据流程3，在环境温度下，在例如THF之适合溶剂中，用KHMDS及甲基碘来处理苯幷咪唑酮I－8以获得式I－9及I－10之化合物。; 根据流程4，在高温下，在例如THF之适合溶剂中，在N, N－二异丙基乙胺及DMAP存在下，用相应磺醯基氯VI来处理苯基－胺I－11以获得式I－12及I－13之化合物。; R系系如流程1中所描述且其他定义如上文所述。; 根据流程5，在高温下，在例如DMSO之适合溶剂中，用相应胺VII来处理苯基氟或氯－吡啶I－14以获得式I－15之化合物。; R系如流程1中所描述且其他定义如上文所述。; 根据流程6，在高温下，在例如二氯甲烷之适合溶剂中，用例如过硫酸氢钾或单过氧硫酸钾之相应氧化剂来处理硫代吗啉I－16以获得式I－17及I－18之化合物。; 根据流程7，在环境温度下，在例如二氯甲烷之适合溶剂中，在例如氯化2－氯－1, 3－二甲基咪唑鎓之脱水剂存在下，用相应羧酸醯肼VIII来处理羧酸IV以获得式I之化合物。; 根据流程8，在环境温度下，在例如DMF之适合溶剂中，用碳酸钾及甲基碘来处理吲哚I－19以获得式I－20之化合物。; R系如流程1中所描述且其他定义如上文所述。; 根据流程9，在标准条件下将羧酸酯I－21水解且用例如1, 1'羰基－二咪唑之适合试剂活化所得羧酸，其後在高温下，在例如四氢呋喃之适合溶剂中，用相应胺VII来处理以获得式I－22之化合物。; 根据流程10，在标准条件下，使用N－溴代琥珀醯亚胺及2, 2'偶氮双(2－甲基丙腈)将甲基异唑I－23卤化成式IX之化合物，其後在高温下，在例如DMSO之适合溶剂中，用水处理以获得式I－24之醇，或在环境温度下，在例如甲醇之适合溶剂中，用甲醇钠处理以获得式I－25之醚，或在高温下，在例如四氢呋喃之适合溶剂中，在例如碳酸钾之硷存在下，用例如甲基胺之胺处理以获得式I－26之胺。; 根据流程11，在环境温度下，在例如四氢呋喃之适合溶剂中，用甲醇钠处理二氯吡啶I－27以获得式I－28之化合物。; 根据流程12，在环境温度下，在例如DMSO之适合溶剂中，在存在或不存在例如碳酸钾之硷之情况下，用相应胺VII处理5－氯异唑I－29以获得式I－30之化合物且在环境温度下，在例如DMF之适合溶剂中，用氰化钠处理以获得式I－31之5－氰基－异唑。; 根据流程13，在高温下，在例如甲苯之适合溶剂中，在三(二亚苄基丙酮)二－钯(0)氯仿错合物/2－(二环己基膦基)联苯(XI)及作为硷之第三丁氧化钠存在下，用4, 4－二氟哌啶处理苯基－碘化物I－32以获得式I－33之化合物。; 根据流程14，在高温下，在碘化四丁基铵存在下，用相应胺VII处理溴－吡啶I－34以获得式I－33之化合物。; 如先前所提及，式I化合物及其医药上可使用之盐具有有价值之药理学性质。已发现，本发明之化合物为含有α5次单元之GABA A受体之配位体且因此适用於需要认知增强之治疗。; 根据下文给出之测试来研究该等化合物。; 如先前所提及，式I化合物及其医药上可使用之盐具有有价值之药理学性质。已发现，本发明之化合物为含有α5次单元之GABA A受体之配位体且因此适用於需要认知增强之治疗。; 根据下文给出之测试来研究该等化合物。; 膜制备及结合检定; 化合物对GABA A受体子型之亲和力系藉由与结合至表现具有组成α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2及α5β3γ2之大鼠(经稳定转染)或人类(经瞬间转染)受体之HEK293细胞的[3H]福玛珍(flumazenil)(85 Ci/mmol；Roche)之竞争来量测。; 将细胞小球悬浮於克里布司－特里斯缓冲液(Krebs－tris buffer)(4.8 mM KCl，1.2 mM CaCl2，1.2 mM MgCl2，120 mM NaCl，15 mM Tris；pH 7.5；检定缓冲液)中，藉由polytron将其於冰上均质化约20 sec且在4℃下离心60 min(50000 g；sorvall，转子：SM24＝20000 rpm)。将细胞小球再悬浮於克里布司－特里斯缓冲液中且藉由polytron将其於冰上均质化约15 sec。量测蛋白质(Bradford方法，Bio－Rad)且制备1 mL之等分试样且在－80℃下将其储存。; 放射性配位体结合检定系在含有100 mL细胞膜、对於α1、α2、α3次单元浓度1 nM之[3H]福玛珍及对於α5次单元浓度0.5 nM之[3H]福玛珍及范围为10－10 － 3 ×10 － 6 M之测试化合物的200 mL体积(96－孔板)中进行。非特异性结合系由10 － 5 M之安定(diazepam)定义且通常表示小於总结合之5%。在4℃下将检定物培育至平衡历时1小时且藉由过滤，使用Packard收集器将其於GF/C uni－过滤器(Packard)上收集且用冰冷洗涤缓冲液(50 mM Tris；pH 7.5)洗涤。乾燥後，藉由液体闪烁计数来侦测过滤器保留之放射性。使用Excel－Fit(Microsoft)计算Ki值且其为两次测定之平均值。; 在上述检定中测试伴随实例之化合物且发现较佳化合物具有400 nM或更小之自大鼠GABA A受体之α5次单元置换[3H]福玛珍之Ki值。在一较佳实施例中，相对於α1、α2及α3次单元，本发明之化合物对α5次单元具有结合选择性。; 式I化合物以及其医药学上可使用之酸加成盐可用作例如呈医药制剂形式之药物。医药制剂可以例如锭剂、包衣锭剂、糖衣药丸、硬及软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液之形式经口投与。然而，亦可以例如栓剂形式经直肠或以注射溶液形式非经肠实现投药。; 式I化合物及其医药学上可使用之酸加成盐可以用於生产锭剂、包衣锭剂、糖衣药丸及硬明胶胶囊之医药惰性、无机或有机赋形剂来加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作例如用於锭剂、糖衣药丸及硬明胶胶囊之该等赋形剂。用於软明胶胶囊之适合赋形剂为(例如)植物油、蜡、脂肪、半固体及液态多元醇等。; 用於制造溶液及糖浆之适合赋形剂为(例如)水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。; 用於注射溶液之适合赋形剂为(例如)水、醇、多元醇、甘油、植物油等。; 用於栓剂之适合赋形剂为(例如)天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液态多元醇等。; 此外，医药制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味料、用於改变渗透压之盐、缓冲液、掩蔽剂或抗氧化剂。其亦可含有其他治疗上有价值之物质。; 剂量可在宽的限度内变化且当然将适合各特定状况下之个别要求。一般而言，在经口投药之状况下，每人约10至1000 mg之通式I之化合物的日剂量应为适当的，尽管当必要时亦可超过上述上限。
交易流程
注意事项
1、为了保障您的权益，客服人员会在您提交订单10分钟内与您确认订单信息，请保持手机畅通。
2、平台办理变更手续期间需要您提供企业社会信用代码（企业用户）、公章扫描件（企业用户）、联系地址、第一发明人姓名与身份证号等信息，请您积极配合。
3、用户在支付尾款页面填写收货地址和发票信息，我们会将专利证书、专利手续合格通知书、专利登记薄副本和发票一同邮寄到您指定的地址。
交易保障
1、分阶段付款，如果因平台原因导致专利变更手续无法完成，平台在3个工作日内全额退还用户已支付款项。
2、保证专利状态真实有效，承诺无年费滞纳金、恢复费等额外费用。
3、科易网专属律师事务所将对交易全程监督，确保所有交易合同及相关文件合法有效。
