专利简介
本发明提供一系列之含氘化合物及其合成方法，其中该含氘化合物可作为气相层析质谱仪分析时相似化合物之定量的标准品。 The present invention provides a series of compounds wherein part of hydrogens are substituted by deuteriums and a method of synthesis therefor. The compounds of the present invention conotaining deuteriums are used as constrast standards in a quantification of a similar compound with unknown concentration by GC-MS. [创作特点] 为因应目前在检验滥用药物所遭遇之繁琐过程，本发明提供一种含氘化合物，其结构如式1所示： ; 其中R1是甲基氧，R2是氯、溴、碘、乙基硫、丙基硫、醛基、硝基乙烯基，氯磺酸基、二甲基乙烯基胺、或氢其中之一，R3是甲基氧、异丙基胺、硝基或氢其中之一，R4是乙基胺、异丙基胺、醛基、硝基乙烯基，氯磺酸基、二甲基乙烯基胺或氢其中之一，其中R1或R3上的至少一氢被氘取代。 ; 本发明另提供一种合成含氘化合物的方法，包含以下步骤：(1－1)取氢氧化钾与对苯二酚及溴化四丁基铵混合，形成一第一反应液；(1－2)添加氘碘甲烷(CD3l)至该第一反应液以进行反应，形成一第二反应液；(1－3)对该第二反应液进行萃取，得一第一萃取液；以及(1－4)对该第一萃取液进行管柱层析纯化，得一1, 4－双(三氘甲基氧)苯(1, 4－bis(trideuteriomethoxy)benzene)。 ; 根据上述发明，更包含下列步骤：(2－1)将该1, 4－双(三氘甲基氧)苯与四氯化钛及二氯甲基甲基醚(Cl2CHOCH3)反应，形成一第三反应液；(2－2)对该第三反应液进行薄膜色层分析，得一第一分离液；(2－3)对该第一分离液进行管柱层析纯化，得一2, 5－双(三氘甲基氧)苯甲醛(2, 5－bis(trideuteriummethoxy)benzaldehyde)；(2－4)将该2, 5－双(三氘甲基氧)苯甲醛与硝基甲烷反应进行回流，取得一第一收集物；(2－5)对该第一收集物进行薄膜色层分析得一1, 4－双(三氘甲基氧)－2－(2－硝基乙烯基)苯(1, 4－bis(trideuteriummethoxy)－2－(2－nitrovinyl)benzene)；(2－6)将该1, 4－双(三氘甲基氧)－2－(2－硝基乙烯基)苯与氢化铝锂反应进行回流，得一第二收集物；(2－7)将该第二收集物调成酸性；(2－8)萃取该调成酸性的第二收集物，得一第二萃取液；以及(2－9)收集该第二萃取液之水溶液层，调成硷性溶液，萃取硷性溶液，得一2－[2, 5－双(三氘甲基氧)苯基]乙胺(2－[2, 5－bis(trideteriummethoxy)phenyl]ethylamine)。 ; 根据上述发明，更包含下列步骤：(3－1)将该2－[2, 5－二(三氘甲基氧)苯基]乙胺与溴反应，形成一第四反应液；(3－2)将该第四反应液的pH值调至11以上之後，萃取该第四反应液，得一2－[4－溴－2, 5－双(三氘甲基氧)苯基]乙胺(2－[4－bromo－2, 5－bis(trideuteriummethoxy)phenyl]ethylamine)。 ; 根据上述发明，更包含下列步骤：(4－1)将该2－[2, 5－双(三氘甲基氧)苯基]乙胺盐化後，再结晶得2－[2, 5－双(三氘甲基氧)苯基]乙胺盐酸盐；(4－2)将该2－[2, 5－双(三氘甲基氧)苯基]乙胺盐酸盐与氯化硫酸(SO2Cl2)反应，形成一第五反应液；(4－3)对该第五反应液进行薄膜色层分析後，加入乙醚产生沉淀物；以及(4－4)再结晶该沉淀物，得一2－[4－氯－2, 5－双(三氘甲基氧)苯基]乙胺盐酸盐(2－[4－chloro－2, 5－bis(trideuteriummethoxy)phenyl]ethylamine hydrochloride)。 ; 根据上述发明，更包含下列步骤：(5－1)将该2－[2, 5－双(三氘甲基氧)苯基]乙胺和酞酐混合加热，得一第六反应液；(5－2)对该第六反应液进行管柱层析纯化得一2－{2－[2, 5－双(三氘甲基氧)苯基]乙基}异吲哚－1, 3－二酮(2－{2－[2, 5－bis(trideuteriummethoxy)phenyl]ethyl}isoindole－1, 3－dione)；(5－3)将该2－{2－[2, 5－双(三氘甲基氧)苯基]乙基}异吲哚－1, 3－二酮与氯化碘(IC1)反应，得一第七反应液；(5－4)萃取该第七反应液，得一第三萃取液；(5－5)收集该第三萃取液之有机层，进行管柱层析纯化，得一2－{2－[4－碘－2, 5－双(三氘甲基氧)苯基]乙基}异吲哚－1, 3－二酮(2－{2－[4－Iodo－2, 5－bis(trideuteriummethoxy)phenyl]ethyl}isoindole－1, 3－dione)；(5－6)将该2－{2－[4－碘－2, 5－双(三氘甲基氧)苯基]乙基}异吲哚－1, 3－二酮与联氨加热反应，得一固体；(5－7)过滤该固体得一滤液，且将该固体用乙醇洗得一洗液；以及(5－8)将该滤液和该洗液收集一起浓缩，得一2－[4－碘－2, 5－双(三氘甲基氧)苯基]乙胺(2－[4－Iodo－2，5－bis(trideteriummethoxy)phenyl]ethylamine)。 ; 根据上述发明，更包含下列步骤：(6－1)将该2, 5－二(三氘甲基氧)苯甲醛与硝基乙烷反应进行回流，得一第三收集物；(6－2)对该第三收集物进行薄膜色层分析，得一第二分离液；(6－3)萃取该第二分离液，得一第四萃取液；(6－4)收集该第四萃取液之有机层，进行管柱层析纯化，得一1, 4－双(三氘甲基氧)－2－(2－胺基丙烯基)苯(1, 4－bis(trideuteriummethoxy)－2－(2－nitropropenyl)benzene)；(6－5)将该1, 4－双(三氘甲基氧)－2－(2－胺基丙烯基)苯与氢化铝锂反应进行回流，得一第四收集物；(6－6)使该第四收集物的pH值至少大於9；以及(6－7)萃取该第四收集物，得一第五萃取液；(6－8)收集该第五萃取液之有机层，可得到一2－[2, 5－双(三氘甲基氧)苯基]－1－甲基乙胺(2－[2, 5－bis(trideuteriummethoxy)phenyl]－1－methylethylamine)。 ; 根据上述发明，更包含下列步骤：(7－1)将该2－[2, 5－双(三氘甲基氧)苯基]－1－甲基乙胺盐化後，再结晶得一2－[2, 5－双(三氘甲基氧)苯基]－1－甲基乙胺盐酸盐；(7－2)将该2－[2, 5－双(三氘甲基氧)苯基]－1－甲基乙胺盐酸盐与溴反应，得一第八反应液；(7－3)使该第八反应液呈硷性；(7－4)萃取该呈硷性之第八反应液，得一第六萃取液；(7－5)收集该第六萃取液之有机层，进行管住层析纯化，得一2－[4－溴－2, 5－双(三氘甲基氧)苯基]－1－甲基乙胺(2－[4－Bromo－2, 5－bis(trideuteriummethoxy)phenyl]－1－methylet hylamine)。 ; 根据上述发明，更包含下列步骤：(8－1)将该1, 4－双(三氘甲基氧)苯与氯磺酸反应，得一第九反应液；(8－2)加入冰水於该第九反应液，产生分层；(8－3)萃取该分层中的水层，得一第七萃取液；(8－4)收集该第七萃取液之有机层，进行管柱层析纯化，得一2, 5－双(三氘甲基氧)苯磺醯氯(2, 5－bis(trideuteriummethoxy)benzenesulfonyl chloride)；(8－4)将该2, 5－双(三氘甲基氧)苯磺醯氯溶於含有25%硫酸溶液中；(8－5)加入锌反应，得一第十反应液；(8－6)萃取该第十反应液，得一第八萃取液，；以及(8－7)收集该第八萃取液之有机层，进行管柱层析纯化，得一2, 5－双(三氘甲基氧)苯硫醇(2, 5－bis(trideuteriummethoxy)benzenethiol)。 ; 根据上述发明，更包含下列步骤：(9－1)将该2, 5－双(三氘甲基氧)苯硫醇与溴乙烷反应後进行回流，得一第五收集物；(9－2)对该第五收集物进行薄膜色层分析，得一第三分离液；(9－3)以盐酸酸化该第三分离液，萃取该酸化後的第三分离液，得一第九萃取液；(9－4)收集该第九萃取液之有机层，进行管柱层析纯化，得一2－乙基对胺苯磺基－1, 4－双(三氘甲基氧)苯(2－Ethylsulfanyl－1, 4－bis(trideuteriummethoxy)benzene)；(9－5)加入该2－乙基对胺苯磺基－1, 4－双(三氘甲基氧)苯於三氯氧磷和二甲基甲醯胺回流液中，加热得一固体；(9－6)溶解该固体，得一溶解液；(9－7)对该溶解液进行管柱层析纯化，得一4－乙基对胺苯磺基－2, 5－双(三氘甲基氧)苯甲醛(4－Ethylsulfanyl－2, 5－bis(trideuteriummethoxy)benzaldehyde)；(9－8)将该4－乙基对胺苯磺基－2, 5－双(三氘甲基氧)苯甲醛和硝基甲烷反应，得一第十一反应液；(9－9)对该第十一反应液进行薄膜色层分析，得一1－乙基对胺苯磺基－2, 5－双(三氘甲基氧)－4－(2－硝基乙烯基)苯(1－Ethylsulfanyl－2, 5－bis(trideuteriummethoxy)－4－(2－nitrovinyl)benzene)；(9－10)将该1－乙基对胺苯磺基－2, 5－双(三氘甲基氧)－4－(2－硝基乙烯基)苯与氢化铝锂反应，得一第十二反应液；(9－11)萃取该第十二反应液，得一第十萃取液；(9－12)收集该第十萃取液之有机层，可得到一2－[4－乙基对胺苯磺基－2, 5－双(三氘甲基氧)苯基]乙基胺(2－[4－Ethylsulfanyl－2, 5－bis(trideuteriummethoxy)phenyl]ethylamine)。 ; 根据上述发明，更包含下列步骤：(10－1)将该2, 5－双(三氘甲基氧)苯硫醇与溴丙烷反应进行回流，得一第六收集物；(10－2)对该第六收集物进行薄膜色层分析，得一第四分离液；(10－3)以盐酸酸化该第四分离液，萃取该酸化之第四分离液，得一第十一萃取液；(10－4)收集该第十一萃取液之有机层，进行管柱层析纯化，得一1, 4－双(三氘甲基氧)－2－丙基磺胺苯(1, 4－bis(trideuteriummethoxy)－2－propylsulfanylbenzene)；(10－5)将三氯氧磷和二甲基甲醯胺加热回流，加入该1, 4－双(三氘甲基氧)－2－丙基磺胺苯反应，加热得一固体；(10－6)溶解该固体，得一溶解液；(10－7)对该溶解液进行管柱层析纯化，得一2, 5－双(三氘甲基氧)－4－丙基磺胺苯甲醛(2, 5－bis(trideuteriummethoxy)－4－propylsulfanylbenzaldehyde)；(10－8)将该2, 5－双(三氘甲基氧)－4－丙基磺胺苯甲醛和硝基甲烷反应，得一第十三反应液；(10－9)对该第十三反应液进行薄膜色层分析，得一1, 4－双(三氘甲基氧)－2－(2－硝基乙烯基)－5－丙基磺胺苯(1, 4－bis(trideuteriummethoxy)－2－(2－nitrovinyl)－5－propylsulfanylbenzene)；(10－10)将该1, 4－双(三氘甲基氧)－2－(2－硝基乙烯基)－5－丙基磺胺苯与氢化铝锂反应进行回流，得一第七收集物；(10－11)萃取该第七收集物，得一第十二萃取液；(10－12)收集该第十二萃取液之有机层，得一2－[2, 5－双(三氘甲基氧)－4－丙基磺胺苯基]乙胺(2－[2, 5－bis(trideuteriummethoxy)－4－propylsulfanylphenyl]ethylamine)。 ; 本发明另提供一种合成含氘化合物的方法，包含以下步骤：(1)取氢氧化钾与4－羟基苯甲醛以及溴化四丁基铵混合，形成一第一反应液；(2)添加氘碘甲烷至该第一反应液反应，形成一第二反应液；(3)萃取该第二反应液，得一第一萃取液；(4)对该第一萃取液进行管柱层析纯化，得一4－三氘甲基氧苯甲醛(4－trideuteriummethoxybenzaldehyde)；(5)将该4－三氘甲基氧苯甲醛与硝基乙烷反应进行回流，得一第一收集物；(6)萃取该第一收集物，得一第二萃取液；(7)对该第二萃取液进行管柱层析纯化，得一1－三氘甲基氧－4－(2－硝基丙烯基)苯(1－trideuteriummethoxy－4－(2－nitropropenyl)benzene)；(8)加入该1－三氘甲基氧－4－(2－硝基丙烯基)苯与氢化铝锂反应进行回流，得一第二收集物；(9)使该第二收集物的pH至少大於9；(10)萃取该pH值调整後之第二收集物，得一第三萃取液；以及(11)收集该第三萃取液之有机层，可得到一2－(4－三氘甲氧苯基)－1－甲基乙胺(2－(4－trideuteriummethoxyphenyl)－1－metbylethylamine)。 ; 本发明更提供一种含氘化合物，其结构如式2所示： ; 其中R1为甲氧基，R2为氮、氧或硫之一所组成，R1上至少一氢被氘取代。 ; 本发明又提供一种合成含氘化合物的方法，包含以下步骤：(1)取氢氧化钾，加入3－甲基－4－硝基酚以及溴化四丁基铵混合，得一第一反应液；(2)添加氘碘甲烷至该第一反应液反应，得一第二反应液；(3)萃取该第二反应液，得一第一萃取液；(4)对该第一萃取液进行管柱层析纯化，得一4－三氘甲基氧－2－甲基－1－硝基苯(4－trideuteriummethoxy－2－methyl－1－nitrobenzene)；(5)将该4－三氘甲基氧－2－甲基－1－硝基苯与N, N－二甲基甲醯胺二甲基缩醛溶进行加热回流，得一[2－(5－三氘甲基氧－2－硝基苯)乙烯基]二甲胺([2－(5－trideuteriummethoxy－2－nitrophenyl)vinyl]dimethylamine)；(6)将该[2－(5－三氘甲基氧－2－硝基苯)乙烯基]二甲胺进行氢化反应，得一第三反应液；(7)对该第三反应液进行管柱层析纯化，得一5－三氘甲基氧－1H－吲哚(5－trideuteriummethoxy－1H－indole)；(8)将该5－三氘甲基氧－1H－吲哚与草醯氯反应，得一第四反应液；(9)加入二甲基胺於该第四反应液中，得一固体；(10)溶解该固体，再结晶，得一2－(5－三氘甲基氧－1H－吲哚－3－yl)－N, N－二甲基－2－侧氧乙醯胺(2－(5－trideuteriummethoxy－1H－indol－3－yl)－N, N－dimethyl－2－oxoacetamide)；(11)将该2－(5－三氘甲基氧－1H－吲哚－3－yl)－N, N－二甲基－2－侧氧乙醯胺与氢化铝锂反应进行回流，得一第一收集物；(12)萃取该第一收集物，得一第二萃取液；(13)收集该第二萃取液之有机层，得一[2－(5－三氘乙基氧－1H－吲哚－3－yl)乙基]二甲胺([2－(5－trideuteriumethoxy－1H－indol－3－yl)ethyl]dimethylamine)。 ; 为了易於说明，本发明得藉由下述之较佳实施例及图示而得到充分了解，并使得熟习本技艺之人士可以据以完成之，然本发明之实施型态并不限制於下列实施例中。
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