[00070323]先进的低成本阿奇霉素制造工艺

技术投资分析： 一、技术（项目）内容简介 阿奇霉素是第一个15元环含氮大环内酯类新药它通过抑制核糖体50S亚基蛋白质的合成而达到抗菌作用，对革兰氏阳性菌有很强的抗菌活性，能抑制许多重要的革兰氏阴性菌，对大多数呼吸道感染有良好的疗效，尤其是对细胞内生长的支原体、衣原体和军团菌等病原体感染。阿奇阿奇霉素在胃酸中的稳定性比红霉素大300倍，用药5小时内迅速进入细胞内，在机体内多数组织中的浓度超过血清浓度的10-100倍，在肺部、生殖器和淋巴组织中的浓度最高，因此，只需每日服药一次，连续3天，就可维持有效血药浓度10天，不良反应轻微，是院外抗感染的首选药物。 二、技术特点及应用领域 阿奇霉素是红霉素E-肟进行贝克曼重排得到十五元环的产物，再分子结构修饰得到的半合成抗生素。在不同的条件下重排反应可生成三种不同的产物，往往是以某一个产物为主的混合物，这些重排产物用催化氢化或其他方法进行还原，再在N-原子水甲基化就可以得到阿奇霉素，反应过程如下： 本技术的的先进性在于： 1．合成阿奇霉素的原料是红霉素肟。我们发明的一种动态平衡法来生产红霉素肟，可以使得率和纯度均达到90-95%，成本降低到＜600元/公斤（市场价800-1000元/公斤），全部采用国产化原料，操作过程安全平稳，成本降低10-15%，是当前世界上最先进的红霉素肟合成技术。 2．红霉素肟的贝克曼重排与正常的情况不符合，除了生成正常十五元环的重排产物外，还生成6，9-亚氨醚和9，11-亚氨醚，不同的条件下生成的混合产物的比例也不同，但由于这三种重排产物在下面一步还原中所需要的反应条件不同，造成工艺的复杂化，不容易控制。我们在深入研究这三种产品的相互关系和转化条件后，找到了生成主要重排产物6，9-亚氨醚的条件，其要求的反应条件最简单，得率高、纯度好、容易实现。 3．由于以6，9-亚氨醚为主要重排产物，我们也找到了6，9-亚氨醚还原反应的最佳条件，不需要象我国一些企业采用贵重的二氧化铂（白金）在高压下催化氢化的工艺，而是通过硼氢化反应来实现，大大地简化了工艺和设备，降低了成本。 4．我们所得到的阿奇霉素产品是不吸潮的形式，利于保存、运输和制成制剂。 5．整个工艺过程无需特殊的原料、装置和反应条件。 三、技术所处阶段 本技术已经完成所有各步的100克实验室试验，完成了红霉素肟、贝克曼重排和硼氢化还原反应的1000克级实验室试验，正在进行最后一步甲基化和阿奇霉素粗产品的纯化、稳定化试验。如采用单位需要，可共同进行≥10公斤的放大试生产。 四、可达到的技术指标: 1．红霉素肟的使得率和纯度均达到90-95%；E-肟≥95%。 2．以6，9-亚氨醚为主要重排产物的贝克曼重排得率≥85%。 3．以6，9-亚氨醚为主要成分的还原反应的得率≥80%。 4．甲基化得率≥90%。 5．以上各步的总得率≥50%。 6．产品符合USP24 或中国药典2000的要求。 7．成品药的原材料成本≤1600元/公斤。 技术的应用领域前景分析： 本技术的对象是有一定合成药基础的制药厂，最好已经具有阿奇霉素制造许可证，对阿奇霉素的巨大市场前景有充分认识的企业。 效益分析： 我国的红霉素和硫氰酸红霉素的产量已经达到600吨/年以上，产品大量过剩，急需要将其转化为性能优越、技术含量高的新一代产品，而阿奇霉素是第二代红霉素的典型产品。另外，由于缺少技术，使技术含量相对低的琥乙红霉素和罗红霉素（≥150吨/年的在我国的生产量过大，将这两种产品转化为抗菌谱更宽、抗菌活性更强的阿奇霉素和克拉霉素也是我国在下一阶段技术改造中要做的事情。虽然我国已有阿奇霉素和克拉霉素的小批量生产，但产量很小，整体工艺技术尚有诸多问题，技术仍需成熟和价格合理化。 预计我国现期对阿奇霉素的市场容量为80-100吨/年，生产量为10-15吨。市场价格（2000.9月上海浦东药厂报价2600元/公斤）,每吨阿奇霉素的利润在60万左右，做成制剂后的利润则要5倍以上，即≥300万吨，前景是非常广阔的。 厂房条件建议： 无 备注： 无