[00066516]“盐酸伊立替康、盐酸伊立替康注射液”技术转让报告

技术投资分析： 【注册分类】化药6+6类 【规 格】2ml:40mg　5ml:100mg 【适 应 症】用于成人转移性大肠癌的治疗，对于经含5－Fu化疗失败的患者，本品可作为二线治疗 【项目简介】 盐酸伊立替康，化学名为（+）－（4S）－4,11－二乙基－4－羟基－9－[(4－派啶基派啶) 羰基]-1H-吡喃并[3，4：6，7]吲哚嗪[1，2b]喹啉－3，14－（4H，12H）－二酮盐酸盐三水合物。是近年发展起来的喜树碱系列产品中生理活性最好的抗肿瘤药物，由日本研制开发，是治疗晚期大肠癌的特效药物，对5－氟尿嘧啶产生耐药性的病例仍然有效；同时对小细胞和非小细胞肺癌及宫颈癌和卵巢癌亦有疗效。该药已获得美国FDA和欧盟的共同批准，在全球100多个国家上市。它是美国FDA 40多年来继5－氟尿嘧啶(5一FU)以来，唯一批准用于晚期大肠癌一线治疗的化疗药。 盐酸伊立替康目前国内只有江苏恒瑞生产原料、冻干针和水针，山东齐鲁制药生产原料，另外英国May &　Baker Limited T/A Rhone-Poulenc Rorer公司拥有该药注射液的进口批文。盐酸伊立替康冻干针过渡期到2005年12月，且标准尚未转正。日本株式会社亚库鲁特本社已经在1999年4月取得原料及其注射液的行政保护授权，授权最迟到2006年10月份到期。目前可以进行原料及注射液的研究申报工作。 药理毒理 伊立替康是喜树碱的半合成衍生物。喜树碱可特异性地与拓扑异构酶I结合，后者诱导可逆性单链断裂，从而使DNA双链结构解旋；伊立替康及其活性代谢物SN－38可与拓扑异构酶I－DNA复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接。现有研究提示，伊立替康的细胞毒作用归因于DNA合成过程中，复制酶与拓扑异构酶I－DNA一伊立替康（或SN－38）三联复合物相互作用，从而引起DNA双链断裂。哺乳动物细胞不能有效地修复这种DNA双链断裂。 遗传毒性：伊立替康和SN－38在Ames试验中均未显示出致突变性。伊立替康在CHO细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验中显示了致断裂作用。 生殖毒性：在啮齿动物多次给药试验中，可见雄性动物生殖器官萎缩。雌性大鼠静脉注射14C一伊立替康，其放射性可透过胎盘屏障，大鼠和家兔试验中，可见本品对胚胎和胎儿的毒性反应。大鼠静脉注射放射性标记的伊立替康后5分钟内，可在其乳汁中检测到放射性，给药4小时后乳汁中药物浓度可达到血药浓度的65倍；雌性大鼠在围产期静脉注射本品可引起仔鼠学习能力和雌鼠仔鼠体重的下降。 目前尚无足够的和严格控制的孕妇临床研究资料，若患者在孕期使用本品或在使用本品期间怀孕，应被告之对胎儿的潜在危害。有生育可能的妇女在本品给药期间应避免怀孕；母亲在接受本品治疗期间应停止哺乳。 致癌性：尚未进行伊立替康长期给药的致癌性研究，但进行了大鼠连续三周、每周一次静脉注射伊立替康2mg/kg和25mg/kg，然后恢复91周的试验（大鼠静脉注射伊立替康25mg／kg后，其Cmax和AUC分别约相当于人每周给药125mg／m2后的7倍和1.3倍）,结果显示，子宫喇叭口处子宫内膜间质息肉和子宫内膜间质肉瘤发生率的增加有明显的剂量依赖性。 技术的应用领域前景分析： 1、药代动力学 文献报导，人体静脉注射本品后，伊立替康的血浆浓度呈常指数消除。平均消除半衰期为6～12小时，活性代谢产物SN－3 8的消除半衰期为10～20小时。因为其内酯和羟基酸是化学平衡的，故活性内酯和SN－38的半衰期与完整的伊立替康和SN－38的半衰期相近。 在50～350mg／m2的剂量范围内，伊立替康吸收面积（AUC）与剂量呈线性递增关系：SN－38的AUC增加要小于剂量的增加。在90分钟内静脉滴注本品后1小时内，活性代谢产物SN－38达到最大浓度。伊立替康与血浆蛋白的结合率为 30％～68％，明显低于SN－38与血浆蛋白的结合率（大约95％）。伊立替康主要在肝内由羧酸酯酶转化为活性代谢产物SN－38，后者代谢为葡萄糖甙酸，活性为SN－38的1/50～1/100（由体内细胞毒性检测）。体内分布不明；药物及代谢产物经尿排泄：伊立替康为11％～20％，SN－38＜1％，SN－38糖甙约3％。给药48小时后胆汁蓄积和经尿排泄的药25％～50％。 2、知识产权 根据检索结果，此品种不存在专利及行政保护问题，没有知识产权风险。 效益分析： 本品种国内只有两家公司参与竞争(江苏恒瑞及英国纳普朗克.乐安公司)，且为不同的剂型，原料只有两家生产，竞争相对十分缓和，有利于市场推广，且制剂利润空间比较大，2ml:40mg售价在1000元/支以上，5ml:100mg售价在3000/支以上。 厂房条件建议： 无 备注： 本公司已经完成盐酸伊立替康合成工艺、制剂工艺、质量标准及稳定性研究，可以对外进行技术转让，提供申报技术资料，并进行原料药小试、中试工艺转让交接（原料成本约为300元/克）。