[00054471]来曲唑及中间体生产技术转让

　　技术简介：芙瑞 　　【通 用 名】来曲唑 　　【商 品 名】芙瑞 　　【英 文 名】Letrozol Tablets 　　【汉语拼音】Laiquzuo Pian 　　【主要成份】主要成份为来曲唑，其化学名称为： 　　1-[双(4-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三氮唑 　　分子式：C17H11N5 　　分子量：285.31 　　【性 状】本品为白色或类白色片。 　　【前景分析】　来曲唑对芳香化酶具有选择性和竞争性的强效抑制作用，减少雄激素向雌激素的转化，最终降低体内雌激素水平，从而对雌激素依赖性乳腺癌发挥治疗性作用。Bhatnagar等比较了氨鲁米特、福美坦、瑞宁得、fadrozole和来曲唑5种芳香化酶抑制剂在体外实验中对人胎盘芳香化酶的抑制作用，结果表明，来曲唑的活性是氨鲁米特的170倍，瑞宁得的2倍、福美坦的6倍。在大鼠的体内实验中，fadrozole，瑞宁得和来曲唑的活性分别比氨鲁米特高1000，1000与10000倍以上。Bhatnagar等又比较了以上5种芳香化酶抑制剂在体外对雌激素、醛固酮和皮质类固醇合成的选择性抑制作用，结果表明，对雌二醇IC50分别为13，0.88，0.6，0.03和0.02μmol/L；对皮质激素的IC50分别为4，＞350，＞350，3300与17500μmol/L；对醛固醇的IC50分别为9，＞350，430，33与10500μmol/L.这些结果表明，来曲唑对皮质激素和醛固醇的影响很小，是迄今选择性最强的芳香化酶抑制剂。 　　【药代动力学】来曲唑经胃肠道迅速吸收，生物利用度为99.9%，且不受食物影响，服用来曲唑2.5mg/d，2～6周达到稳态血药浓度.稳态时的血药浓度是单剂量服用来曲唑浓度的1.5～2倍，表明其药代动力学特征具有极微的非浅性，这种稳态水平可维持更长时间，但不产生蓄积.来曲唑与蛋白质结合率低，分布容积较大。本品经细胞色素P450CYP2A6和CYP3A4代谢，本品代谢缓慢，65%以上的代谢物经肾排出，只有5%以原药经肾排出，其余转化为葡萄醛酸排出，来曲唑的消除半衰期为2d。对老年人和肝、肾功能损害者无需调整剂量。 　　【适应证】 用于抗雌激素治疗无效的绝经后晚期乳腺癌患者。 　　【用法与用量】 po，2.5mg，qd。 　　【不良反应】来曲唑治疗患者药物相关性不良反应发生率为37.4%（n=174）。常见不良反应有恶心（6.3%）、头痛（6.9%）、疲乏（5.2%）、外周水肿（6.3%）、潮红（5.2）、皮疹（3.4%）、呕吐（2.9%）、便秘（1.7%）少见骨骼肌疼痛、呼吸困难、胸痛、咳嗽、病毒感染等。 　　【注意事项】 ①对本品及其辅料过敏者禁用，绝经前妇女及严重肝、肾功能损伤作者慎用；②本品应用于绝经后妇女，如乳妇需使用本品，应注意本品对胎儿的潜在危险；③少数患者出现肝脏生化指标异常，而与肝转移无关；④老年患者、轻中度肝功能损伤、肌酐清除率≥10ml/min的患者无须调整剂量。 　　【规格】 片剂：2.5mg，10片/盒，铝塑包装。 　　【贮 藏】密封保存。 　　【有 效 期】3年 　　经济收益分析：原料药现在行情在每公斤12万元左右。用量呈连年递增趋势！ 　　厂房条件建议：可租赁、可自建、可代加工 　　备注：1、为大生产工艺、成熟、稳定！ 　　2、交接工艺在销售方。