[00054224]伏立康唑及中间体生产技术转让

　　基本信息
　　伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450 介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。本品对念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株）具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属。动物实验发现，伏立康唑的最低抑菌浓度值与其疗效有关。但是在临床研究中，最低抑菌浓度与临床疗效之间并无相关性，并且药物的血浓度和临床疗效之间似乎也无相关性。这是吡咯类抗真菌药的特点。
　　微生物学
　　临床试验表明伏立康唑对曲霉属，包括黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、黑曲霉、构巢曲霉；念珠菌属，包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.inconspicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放线病菌属，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和镰刀菌属有临床疗效（好转或治愈，参见后面的临床经验部分）。其他伏立康唑治疗有效（通常为治愈或好转）的真菌感染包括链格孢属、皮炎芽生菌、头分裂芽生菌、支孢霉属、粗球孢子菌、冠状耳霉、新型隐球菌、喙状明脐菌、棘状外瓶霉、裴氏着色霉、足菌肿马杜拉菌、拟青霉属、青霉菌属，包括马尼弗氏青霉菌、烂木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌属，包括白色毛孢子菌感染。体外试验观察到伏立康唑对以下临床分离的真菌有抗菌作用，包括顶孢霉属、链格孢属、双极霉属、支孢瓶霉属、Cladophialophora spp.、荚膜组织胞浆菌。0.05-2μg/ml 的伏立康唑可以抑制大多数的菌株。体外试验表明伏立康唑对弯孢霉属和孢子丝菌属有抗菌作用，但其临床意义尚不清楚。治疗前应采集标本进行真菌培养，并进行其他相关的实验室检查（血清学检查和组织病理学检查），以便分离和鉴定病原菌。在获得培养结果和其他实验室检查结果以前必须先进行抗感染治疗，但是一旦获得结果，应据此调整用药方案。已发现对伏立康唑敏感性减低的临床菌株。但是，最低抑菌浓度值的增高并不一定导致临床治疗失败，在对其他吡咯类药物耐药菌株所致的感染中，也有临床治疗有效者。由于临床试验中入选患者的复杂性，很难确定体外抗菌活性和临床治疗结果之间的关系。药敏试验中伏立康唑的临界浓度尚未确立。
　　耐药性
　　关于念珠菌、曲霉菌、足放线病菌以及镰刀菌属对伏立康唑的体外耐药情况尚无足够的研究。目前尚未知伏立康唑抗菌谱中的各类真菌耐药性发展的情况。对氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌对伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在这些吡咯类药物中可能存在着交叉耐药。交叉耐药与临床疗效之间的关系尚未完全确立。如果临床病例的分离菌呈现交叉耐药，则可能需要更换其他抗真菌药物治疗。
　　安全性资料
　　重复给药的毒性研究提示伏立康唑的靶器官为肝脏。与其他抗真菌药相似，实验动物发生肝毒性时的血浆暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量。大鼠、小鼠和狗的实验发现伏立康唑也可诱导肾上腺发生微小病变。其他对安全性药理学、生殖毒性和潜在致癌性的常规研究未发现伏立康唑对人体有特殊危害。生殖研究表明，伏立康唑的全身暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量时，对大鼠具有致畸作用，对家兔具有胚胎毒性。在分娩前和分娩后的研究中，给予大鼠低于人用治疗剂量所达到的暴露量后，大鼠妊娠时间延长，分娩时间延长，引起难产导致母鼠死亡，围产期幼鼠存活率降低。与其他吡咯类抗真菌药相仿，伏立康唑影响分娩的机制很可能有种特异性，其中包括降低雌二醇的水平。在赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）的临床前资料中，重复给药的毒性研究表明，SBECD 主要影响尿道上皮细胞空泡形成以及激活肝脏和肺内巨噬细胞。既然在豚鼠最大化实验（GMPT）中得到阳性结果，处方者应当了解静脉制剂有引起过敏的可能性。基因毒性和生殖毒性研究表明赋形剂SBECD 对人类没有特殊的危害。尚未进行SBECD 致癌性的研究。SBECD 中有一种杂质为烷基化诱变剂，有证据表明其对啮齿类动物有致癌性，所以应当认为这种杂质对人体也有致癌的可能性。根据上述研究结果，静脉制剂的疗程不应超过6 个月。
　　编辑本段药代动力学
　　特点
　　一般药代动力学特点：分别在健康受试者、特殊人群和患者中进行了伏立康唑的药代动力学研究。对伴有曲霉病危险因素(主要为淋巴系统或造血组织的恶性肿瘤)的患者研究发现，每日2 次口服伏立康唑，每次200mg 或300mg，共14 天，其药代动力学特点（包括吸收快，吸收稳定，体内蓄积和非线性药代动力学）与健康受试者一致。由于伏立康唑的代谢具有可饱和性,所以其药代动力学呈非线性，暴露药量增加的比例远大于剂量增加的比例。因此如果口服剂量从每日2 次，每次200mg 增加到每日2 次，每次300mg时，估计暴露量（AUCτ）平均增加2.5 倍。当给予受试者推荐的负荷剂量（静脉滴注或口服）后，24 小时内其血药浓度接近于稳态浓度。如不给予负荷剂量，仅为每日2 次， 多剂量给药后大多数受试者的血药浓度约在第6 天时达到稳态。吸收:口服本品吸收迅速而完全，给药后1～2 小时达血药峰浓度。口服后绝对生物利用度约为96%。当多剂量给药，且与高脂肪餐同时服用时，伏立康唑的血药峰浓度和给药间期的药时曲线下面积分别减少34%和24%。胃液pH 值改变对本品吸收无影响。分布:稳态浓度下伏立康唑的分布容积为4.6 l/kg，提示本品在组织中广泛分布。血浆蛋白结合率约为58%。一项研究中，对8 名患者的脑脊液进行了检测，所有患者的脑脊液中均可检测到伏立康唑。代谢:体外试验表明伏立康唑通过肝脏细胞色素P450 同工酶，CYP2C19，CYP2C9 和CYP3A4代谢。伏立康唑的药代动力学个体间差异很大。体内研究表明CYP2C19 在本品的代谢中有重要作用，这种酶具有基因多态性，例如：15～2的亚洲人属于弱代谢者，而白人和黑人中的弱代谢者仅占3～5%。在健康白人和健康日本人中的研究表明：弱代谢者的药物暴露量（AUCτ）平均比纯合子强代谢者的暴露量高4 倍，杂合子强代谢者的药物暴露量比纯合子强代谢者高2 倍。伏立康唑的主要代谢产物为N-氧化物，在血浆中约占72%。该代谢产物抗菌活性微弱，对伏立康唑的药理作用无显著影响。排泄:伏立康唑主要通过肝脏代谢，仅有少于2%的药物以原形经尿排出。给予用放射性同位素标记过的伏立康唑后，多次静脉滴注给药者和多剂量口服给药者中分别约有80%和83%的放射活性在尿中回收。绝大多数的放射活性（>94%）在给药（静脉滴注或口服）后96 小时内经尿排出。伏立康唑的终末半减期与剂量有关。口服200mg 后终末半减期约为6 小时。由于其非线性药代动力学特点，终末半衰期值不能用于预测伏立康唑的蓄积或清除。
　　关系
　　药代动力学—药效动力学的关系 在10 项治疗研究中，受试者的平均血浆浓度和最大血浆浓度的中位数分别为2425ng/ml(四分位区间1193-4380ng/ml)和3742ng/ml (四分位区间2027-6302ng/ml)。在研究中未发现平均、最大和最低血药浓度与治疗结果有关。对临床试验资料中药代动力学—药效动力学的分析发现，伏立康唑的血药浓度与肝功能试验异常和视觉障碍有关。
　　特殊人群
　　特殊人群中的药代动力学 　　性别 在一项多剂量口服给药的试验中，健康年轻女性的Cmax和AUCτ较健康年轻男性（18-45岁）分别高83%和113%。在同一试验中，健康老年女性的Cmax和AUCτ与健康老年男性（≧65 岁）无显著差异。在临床应用中，不同性别的患者无需调整剂量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血药浓度相仿，因此，无需按照性别调整剂量。 　　老年人 在一项多剂量口服给药的研究中，健康老年男性（≧65 岁）的Cmax和AUCτ较健康年轻男性（18-45 岁）分别高61%和85%。但健康老年女性（≧65 岁）的Cmax和AUCτ与健康年轻女性（18-45 岁）无显著差异。治疗研究中未按照年龄调整用药剂量。试验中观察了血药浓度与年龄之间的关系。伏立康唑在年轻患者和老年患者中的安全性相仿，因此老年患者应用本品无需调整剂量。 　　儿童 在35 名免疫功能减退的儿童中进行一项群体药代动力学研究，年龄为2 到12 岁，分别予以单剂或多剂静脉给药，其中24 人为多剂量给药。接受维持剂量为每12 小时静脉滴注4mg/kg 的儿童，其平均稳态血药浓度的中位数与每12 小时给药3mg/kg 的成人相仿，分别为1186ng/ml 和1155ng/ml。因此，推荐伏立康唑在2 到12 岁儿童中的维持剂量为：每12 小时给药4mg/kg。 　　肾功能损害者 中度到重度肾功能损害者（血肌酐值>2.5mg/dl）应用本品时，可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）的蓄积。推荐剂量和肾功能监测可参见【用法用量】和【注意事项】。 　　肝功能损害者 单剂口服伏立康唑200mg后，轻度到中度肝硬化患者（Child-pugh A和B）的AUCτ较肝功能正常者高233%。蛋白结合率不受肝功能损害影响。在一项多剂量口服给药的研究中，中度肝硬化患者（Child-pugh B）的维持剂量为每日2次，每次100mg；肝功能正常者每日2 次，每次200mg, 结果两者AUCτ相仿。尚无严重肝硬化患者（Child-pugh C）的药代动力学资料。肝功能损害时的推荐剂量和监测见【用法用量】和【注意事项】。
　　3、、经济收益分析：
　　本品是一种广谱的三唑类抗真菌药，其适应症如下：治疗侵袭性曲霉病。治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）。治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。
　　编辑本段详细内容
　　使用说明
　　本品在静脉滴注前先溶解成10mg/ml，再稀释至2～5mg/ml。本品不宜用于静脉推注。建议本品的静脉滴注速度最快不超过每小时3mg/kg，稀释后每瓶滴注时间须1 至2 小时以上。 　　1.成人用药静脉滴注和口服的互换用法无论是静脉滴注或口服给药,首次给药时第一天均应给予首次负荷剂量，以使其血药浓度在给药第一天即接近于稳态浓度。由于口服片剂的生物利用度很高（96%），所以在有临床指征时静脉滴注和口服两种给药途径可以互换。
　　详细剂量
　　静脉滴注 　　负荷剂量（第1 个24 小时） 每12 小时给药1 次，每次6mg/kg（适用于第1 个24 小时） 　　维持剂量（开始用药24小时后） 每日给药2 次，每次4mg/kg 　　口服 　　患者体重≥40kg 患者体重≥40kg 　　负荷剂量（第1 个24 小时） 每12 小时给药1 次，每次400mg 每12 小时给药1 次，每次200mg 　　维持剂量（开始用药24小时后） 每日给药2 次，每次200mg 每日给药2 次，每次100mg 　　2.序贯疗法静脉滴注和口服给药尚可以进行序贯治疗，此时口服给药无需给予负荷剂量，因为此前静脉滴注给药已经使伏立康唑血药浓度达稳态。推荐剂量如下： 　　负荷剂量 每12小时静脉注射1次，每次6mg/kg（适用于第1 个24 小时） 　　静脉滴注 口服 　　维持剂量 4mg/kg，每12小时给药1次 200mg，每12小时给药1次 　　注意：口服维持剂量：体重≥40kg 者，每12 小时1 次，每次200mg；体重<40kg 的成年患者，每12 小时1 次，每次100mg。 　　3.疗程：疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定。静脉用药的疗程不宜超过6 个月。4.剂量调整：在使用本品治疗过程中，医生应当严密监测其潜在的不良反应，并根据患者具体情况及时调整药物方案。①静脉给药：如果患者不能耐受每日2 次，每次4mg/kg 静脉滴注，可减为每日2 次，每次3mg/kg。与苯妥因或利福平合用时，建议伏立康唑的静脉维持剂量增加为每日静脉滴注2 次，每次5mg/kg。②口服给药：如果患者治疗反应欠佳，口服给药的维持剂量可以增加到每日2 次，每次300mg；体重小于40kg 的患者剂量调整为每日2 次，每次150mg。如果患者不能耐受上述较高的剂量，口服给药的维持剂量可以每次减50mg,逐渐减到每日2 次，每次200mg(体重小于40kg 的患者减到每日2 次，每次100mg)。 　　5.老年人用药：老年人应用本品时无需调整剂量。 　　6.肾功能损害者用药：中度到严重肾功能减退（肌酐清除率<50ml/min）的患者应用本品时，可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）蓄积。此种患者宜选用口服给药，除非应用静脉制剂的利大于弊。这些患者静脉给药时必须密切监测血清肌酐水平，如有异常增高应考虑改为口服给药。伏立康唑可经血液透析清除，清除率为121ml/min。4 小时的血液透析仅能清除少量药物,无需调整剂量。静脉制剂的赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）在血液透析中的清除率为55ml/min。 　　7.肝功能损害者用药：急性肝损害者（谷丙转氨酶ALT/GOT 和谷草转氨酶AST/GST 增高）无需调整剂量，但应继续监测肝功能以观察是否有进一步升高。建议轻度到中度肝硬化患者（Child-Pugh A 和B）伏立康唑的负荷剂量不变，但维持剂量减半。目前尚无重度肝硬化者（Child-Pugh C）应用本品的研究。有报道本品与肝功能试验异常增 　　高和肝损害的体征（如黄疸）有关，因此严重肝功能减退的患者应用本品时必须权衡利弊。肝功能减退的患者应用本品时必须密切监测药物毒性。 　　8.儿童用药伏立康唑在12 岁以下儿童的安全性和有效性尚未建立。在治疗性研究中共入选年龄为12-18 岁的侵袭性曲霉病患者22 例，分别给予伏立康唑的维持剂量，即每12 小时1 次，每次4mg/kg，12 例（55％）患者治疗有效。 　　9.青少年（12 到16 岁）在治疗研究中，对伏立康唑在青少年中的药代动力学特性研究的很少。
　　厂房条件建议：1、可自建、租赁、代加工。
　　备注：1、技术成熟、稳定、可靠。
　　2、交易方在销售方。