[00039577]二氢氯沙丙蝶呤技术转让

二氢氯沙丙蝶呤技术转让 一、药物基本情况 1.1申报类型及进度：已完成产品小试，属化药申请3.1类 1.2通用名：二氢氯沙丙蝶呤 1.3英文名称：Sapropterin dihydrochloride 1.4成份：二氢氯沙丙蝶呤 1.5规格：100mg 1.6适应症：用于治疗新型苯丙酮尿症（PKU）。 1.7用法用量：Kuvan适应症为能够降低对四氢生物蝶呤（BH4）有应答的PKU导致的高苯丙氨酸血症（HPA）患者血液中Phe的浓度，它必须同时伴随给予低Phe饮食。该疗法必须先服用1个月起始剂量为10mg/kg/天的Kuvan，以确定患者对是否该药有应答，如果无应答可增加剂量到20mg/kg/天，直至服药1个月。在对Kuvan有应答的患者中，Kuvan剂量可在5~20mg/kg/天的范围内进行调整。 1.8剂型：片剂 二、项目特点 PKU是人类的一种常染色体隐性遗传病。患者某一常染色体上的基因P突变成基因p，隐性纯型合子（p/p）的人，由于肝脏不能产生苯丙氨酸（Phe）羟化酶，以致食物蛋白质中的苯丙氨酸不能变成p-羟苯丙酮酸，而只能变成苯丙酮酸。苯丙酮酸在血液中过量积累，会损害中枢神经系统，引起智力衰退，同时还抑制了黑色素的产生，因此患者的肤色和发色都很浅。 共有4项临床试验评价了Kuvan应用于PKU患者的有效性和安全性： Study 1：该试验是一项多中心、开放、非对照性临床试验，共纳入了489例年龄在8至48岁（平均年龄22岁）的PKU患者，这些受试者基线血液Phe浓度不低于450μmol/L且未接受低Phe饮食。所有受试者均接受了为期8天，给予10mg/kg/天的Kuvan治疗。与基线相比，血液Phe浓度下降大于或等于30%被定义为对Kuvan治疗有应答。8天治疗结果显示96例患者（20%）对Kuvan治疗有应答。 Study 2：该试验是一项多中心、双盲、安慰剂对照性临床试验，共纳入了88例在Study 1研究中对Kuvan治疗有应答的PKU患者。在经历清洗期后，受试者被随机分配到Kuvan 10mg/kg/天治疗组（N=41）或安慰剂组（N=47）接受为期6周的治疗。6周后对比两组血液Phe浓度相对基线值的变化情况来评价有效性。研究结果显示：Kuvan治疗组6周后的平均Phe血浓度下降了239μmol/L(29%)，而安慰剂组仅为6μmol/L(3%)；该结果有统计学显著差异（P < 0.001）；Kuvan治疗组治疗1周后Phe血浓度即发生变化并维持到第6周。 Study 3：该试验是一项多中心、开放、扩展性临床试验，共纳入了80例在Study 1研究中对Kuvan治疗有应答并完成了Study 2研究的PKU患者。该试验设计患者依次接受3个Kuvan剂量组（5、20、10mg/kg/天），每个剂量组持续治疗2周，每个剂量结束后平价Phe血浓度。结果显示，基线平均Phe血浓度为(844±398)μmol/L；在5、10、20mg/kg/天的3个剂量治疗结束后平均Phe血浓度分别为(744±384)μmol/L、(640±382)μmol/L和(581±399) μmol/L。 Study 4：该试验是一项多中心、开放性临床试验，共纳入了90例年龄在4至12岁的儿童PKU患者。这些受试者基线血液Phe浓度不高于480μmol/L且正接受低Phe饮食。所有受试者均接受了为期8天，给予20mg/kg/天的Kuvan治疗。与基线相比，血液Phe浓度下降大于或等于30%被定义为对Kuvan治疗有应答。8天治疗结果显示50例患者（56%）对Kuvan治疗有应答。 三、国内外研发状况 2007年12月13日，BioMarin制药公司宣布第一个苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）治疗药物Kuvan®（sapropterin dihydrochloride，二氢氯沙丙蝶呤）获得美国FDA上市批准。 四、知识产权状况 本品不涉及侵犯他人专利的情况。 五、推荐依据及理由 本品可限制苯丙氨酸在体内的异常蓄积。本品为首个获准的针对PKU 治疗的药物。