[00039556]伊伐布雷定及伊伐布雷定片项目技术转让

伊伐布雷定及伊伐布雷定片项目技术转让 一、药物基本情况 1.1申报类型及进度：已完成产品小试工艺研究，属化药申请3类 1.2通用名：伊伐布雷定片，Ivabradine Tablets 1.3商品名：Procoralan 1.4汉语拼音：Yifabuleiding Pian 1.5成份：伊伐布雷定 1.6规格：薄膜包衣片：5mg、7.5mg 1.7适应症：适应症：用于禁用或不耐受β受体阻断剂、窦性心律正常的慢性稳定型心绞痛患者的对症治疗。 1.8用法用量：推荐起始剂量5mg，每天2次，3～4周后，根据治疗效果，剂量增加到7.5mg，每天2次。 二、项目特点 伊伐布雷定是第一个If电流阻滞剂类药物，If电流是心脏动作电位4期内向电流，内流离子主要是Na+，也有K+参与，是窦房结的主要起搏电流。伊伐布雷定特异选择性抑制窦房结的If内流，使起搏细胞动作电位舒张期去极延缓，从而减慢心率。只有用到目前伊伐布雷定临床使用剂量(7.5mg，每日2次)相应血浆治疗水平以上140倍浓度时，才可能影响窦房结表达的其他电流，包括Ik、Ica l和Icar，本品对If的高选择性使心率减慢适度，而不会在健康志愿者和冠心病患者身上导致过度心率减慢。 伊伐布雷定通过降低氧耗量恢复缺血心肌的氧供需平衡。并且明显延长舒张期时间和保持运动期间的冠状动脉扩张，提高冠状动脉灌注和对心肌的氧供。这些机制协同作用增强抗缺血效果。本品无负性变力性作用，可安全用于左室功能不全或心力衰竭的患者。不同于β受体阻滞剂，本品保持心脏对运动的适应性，例如冠状动脉扩张和左室收缩增强。在动物模型，恢复顿抑心肌的左室收缩功能不全，本品也优于阿替洛尔。本品无外周血管作用，适用于外周动脉闭塞性疾病或Raynaud综合征合并心绞痛的患者。保持左室的舒张可能用于心力衰竭，尤其舒张功能不全的患者更为有利。 本品是过去20年内心血管疾病治疗中最显著的进展之一。本品是首个纯粹的降心率因子，选择性作用于窦房结，而对心内传导、心肌收缩力或心室复极化无影响。 本品在降低心率方面显示出疗效和显著的剂量依赖性，这反映出心率-收缩压乘积的降低导致了心肌耗氧量的减少。4项纳入3222例慢性稳定型心绞痛患者的双盲对照的临床研究采用标准运动耐受测试评估了本品的抗心绞痛和抗缺血疗效。5和7.5mg本品一日2次用药显著降低了心绞痛的发作，24小时内一日2次给药疗法显示出一致的疗效。在至少治疗1年的患者（713例）中，心率持久降低，停药后未出现反弹。而且未发现对葡萄糖或血脂代谢的影响。 三、国内外研发状况 施维雅公司（Servier）的伊伐布雷定（ivabradine，Procoralan）2005年11月获得欧洲药品管理局（EMEA）的批准，用于禁用或不耐受β受体阻断剂、窦性心律正常的慢性稳定型心绞痛患者的对症治疗。本品是首个选择性特异性If抑制剂，此次获得了27个欧盟国家的批准。 目前，在国家药审中心，共有5家单位申报临床，药厂两家，研究单位三家。 四、知识产权状况 在中国没有化合物专利。 国内专利有CN1482901 用于控制释放伊伐布雷定的可热成型固体药物组合物，01.12.21申请，已授权。CN1622809 包含伊伐布雷定的可在口中分散的药物组合物，03.1.22申请，实审生效。CN1683341合成伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐的新方法。CN1683342合成1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮化合物的新方法以及在合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐中的应用。CN1683343合成1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮化合物的新方法及其在合成伊伐布雷定和其可药用酸加成盐中的应用。CN16993314,5-二甲氧基-1-（甲基氨基甲基）-苯并环丁烷的合成方法及其用途。均在05.2.18申请，实审生效。保护其合成路线。 目前已完成小试工艺，所需原料及试剂均为国内常见，反应过程无特殊条件。 五、推荐依据及理由 慢性稳定型心绞痛是约半数冠心病患者的首发临床表现，且近年来患病率仍在持续上升。治疗慢性稳定型心绞痛的10个最重要的手段包括阿司匹林和抗心绞痛药物、β受体阻滞剂和血压、胆固醇和香烟、饮食和糖尿病以及教育和锻炼。这些方式旨在阻止心血管性缺血的发展，降低心绞痛发作危险。 常用的抗心绞痛药物主要有β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂(CCB)和硝酸盐三大类。很多专家推荐将β受体阻滞剂作为慢性心绞痛的首选治疗药物，但β受体阻滞剂、硝酸盐或CCB长期治疗究竟能否改善心绞痛患者的预后，目前尚无肯定资料。这三类药物的抗心绞痛效果基本相似，无显著差异。 部分治疗慢性稳定型心绞痛药物的价格情况： 氨氯地平 5mgX7零售价46.7元 国家医保乙类。 地尔硫卓10mg/支 46.3元 属05年上海医保目录甲类 尼可地尔 欣地平 片剂 5mg×12片/盒 37.8元 05年广东医保目录 硝苯地平缓释片10mg×30片/盒 27.00元 国家医保 雷诺嗪是FDA批准的首批慢性稳定型心绞痛治疗的新型药物之一，雷诺嗪可做为美国心脏病学会和美国心脏学会(ACC-AHA)推荐的慢性稳定型心绞痛治疗方案的辅助治疗药物。目前在我国已批准临床研究。 伊伐布雷定作为β受体阻滞剂的替代药物，是一种选择性或唯一性的阻滞剂，提供了治疗心绞痛的新的途径。与常用于治疗心绞痛的普通β受体阻滞剂不同，伊伐布雷定可以选择性的降低心率，因此不良反应较低。