[00039529]西那卡塞项目技术转让

西那卡塞项目技术转让 一、药物基本情况 1.1申报类型及进度：已完成产品小试，属化药申请3.1类 1.2通用名：西那卡塞 1.3英文名称：cinacalcet 1.4成份： 1.5规格： 1.6适应症： 1.7用法用量： 1.8剂型： 二、项目特点 传统的继发性甲状旁腺功能亢进治疗手段包括使用磷结合剂和补充活性维生素D, 但治疗的达标率低。在美国、加拿大和欧洲上市的首个拟钙剂cinacalcet, 能显著增强甲状旁腺主细胞的钙传感受体对细胞外钙离子的敏感性,降低甲状旁腺激素以及血钙、磷浓度和钙磷乘积。多项大型随机双盲安慰剂对照研究证实, 本品对因慢性肾脏疾病接受透析的SHPT患者疗效确切, 且具有良好的安全性和耐受性。 药效学 在生理浓度（5mmol/L）的细胞外钙离子水平时, 本品可剂量依赖性地增强CaR对细胞外钙离子的敏感性, 抑制PHT分泌, 降低钙磷乘积。本品还可增加培养的人胚胎肾细胞的胞浆钙离子浓度。培养的牛甲状旁腺细胞中可以观察到,无本品存在时, 将PHT抑制所需的钙离子浓度为1.01 mmol/L,而在10或100nmol/L本品存在时, 达到相同抑制效应所需的钙离子浓度分别为0.6和0.41 mmol/L。 此夕卜在慢性肾脏疾病伴SHPT的大鼠模型中发现, 本品可抑制甲状旁腺的增生, 并可使已增生的甲状旁腺退缩. 药动学 本品口服后吸收迅速, 分布广泛, 单次口服25-100mg后2-6小时血药浓度达峰值。连服7天达到稳态血浆浓度。因慢性肾脏疾病接受透析的SHPT患者, 口服本品2-6小时, 对PHT分泌的抑制效应最为明显。口服本品25、60、75和100mg,PTH水平的最大降低幅度分别为57％、59％、59％和72％。本品主要在肝脏代谢, 约80％由肾脏排出, 消除半衰期为30-40小时。 透析方式血液透析或腹膜透析以及血透日或非血透日服药对本品的药动学无明显影响。对于不同年龄段的成人, 本品药动学也无差别。目前尚无本品用于18岁以下或孕妇的药动学研究资料。 药物相互作用 本品由多种细胞色素P450同工酶代谢, 主要有CYP3A4、CYP2D6和CYP1A2。因此, 与CYP3A4抑制剂如酮康哇、伊曲康唑、红霉素等同服时应减少剂量,并严密监测PTH和血钙浓度。 临床疗效 对iPTH和钙磷浓度的影响：3项临床研究均显示，本品能显著降低iPTH、血钙、血磷浓度和钙磷乘积。 改善肾性骨病：二期临床研究提示，SHPT患者服用本品1年，iPTH降低，骨骼组织学改善。治疗12个月后，本品组（30例）血浆iPTH降低30%的患者比例显著高于安慰剂组（23例），分别为47%和26%；骨特异性碱性磷酸酶水平，本组降低24.1%，且与iPTH水平的降低存在显著的相关性，而安慰剂组仅降低9.2%，P＜0.01。此外，本品还能降低骨转换相关指标，如激活频率、成骨速率、骨髓纤维化等。 遗传多态性与临床疗效 本品临床用药剂量差异较大，Rothe等发现，患者CaR基因的遗传多态性与临床疗效相关。其中，990位氨基酸由精氨酸变为甘氨酸的纯合多态性个体对本品更为敏感，疗效更为显著。 安全性和耐受性 为期26周的Ⅲ期临床研究显示,本品组（656例）与安慰剂组（470例）不良反应发生率无组间统计学差异。本品最常见的不良反应为恶心和呕吐, 本品组发生率分别为31％和27％。 安慰剂组分别为19％和15％,多为轻到中度, 且为时短暂。其中, 对2项设计完全一致的Ⅲ期临床研究的合并分析显示, 因恶心和呕吐而退出研究者, 本品组和安慰剂组分别低于5％和1％。 Ⅲ期临床研究提示, 至少出现过1次偶发低钙血症（血钙＜8.4mg/dL)者, 本品组为, 而安慰剂组为25％。偶发的低钙血症通常无症状, 且为短暂性。两组均有约1％,的患者因低钙血症而退出研究。有资料显示, 服用本品3年以上耐受性良好。 三、国内外研发状况 本品是第一个，也是目前唯一一个在美国、加拿大、欧洲上市的拟钙剂。目前，该品种我国国内其他单位尚未见申报。 四、知识产权状况 暂未发现与本品相关专利 五、推荐依据及理由 本品直接作用于甲状旁腺主细胞的CaR，可降低iPTH水平以及血钙、磷浓度和钙磷乘积。多项大型随机双盲研究证实，因慢性肾脏疾病接收偷袭的SHPT患者接受本品治疗疗效确切，且安全性和耐受性良好，为SHPT患者的治疗提供了全新的手段。新近临床研究发现，本品对原发性甲状腺功能亢进和第3、4期慢性肾脏疾病及肾移植厚的SHPT患者也具有良好的疗效。