[00039526]富马酸伊布利特注射液

一、新药名称 1.1通 用 名：富马酸伊布利特注射液 1.2化 学 名: 本品主要成分化学名为(±)-N-[4-[4-（乙基-庚基-氨基）-1-羟基-丁基]苯]甲磺酰胺(E) -2-富马酸（2：1）盐 1.3英 文 名：Ibutilide Fumarate Injection 1.4汉语拼音：Fumasuan Yibulite zhusheye 二、命名依据 根据《药品国际非专利名称、INN》中药名Ibutilide Fumarate Injection翻译而来，命名为富马酸伊布利特注射液。 三、化学结构式、分子式、分子量 本品主要成分为富马酸伊布利特，其化学结构式、分子式、分子量分别如下： C20H36N2O3S.1/2C4H4O4 442.62 四、 选题目的与依据 富马酸伊布利特具有延长复极的作用，因此将其归入第Ⅲ类抗心率失常药物。体外动物实验结果表明富马酸伊布利特可延长兔心室肌的动作电位时间。整体动物实验结果表明富马酸伊布利特可终止犬动物模型的持续房扑和房颤，延长QT时间。富马酸伊布利特尚可减少急性心肌梗死模型室颤和室速的发生率，并降低室颤室去颤阈值。当富马酸伊布利特剂量为0.03mg/kg时可延长AH时间、房室文氏周期长度、心房心室有效不应期、右室单相动作电位时间和校正的QT时间（QTc）。一项研究表明富马酸伊布利特可使右房有效不应期从202.2ms延长到268.9ms，右房单相动作电位从242.1ms延长到323.6ms，右室有效不应期从234.5ms延长到238.0ms，右室单相动作电位时间从267.7ms延长到340.2ms，QTc时间从418.2ms延长到514.6ms。与索他洛尔不同，富马酸伊布利特在各种心房起搏频率下均延长心房不应期。 临床研究表明，富马酸伊布利特起效快，在10min内快速静脉滴注伊布利特0.03mg/kg时或在8h内缓慢静脉滴注0.1mg/kg时，可使QTc时间延长38%～43%。QTc延长的幅度与富马酸伊布利特的血浆浓度成正相关。富马酸伊布利特对QRS时间无明显影响。 对心脏电生理的研究表明： 4.1抑制复极时K+外向电流 心肌细胞复极时K+外流是促进心肌细胞复极的主要离子流。Ca2+、Na+内流和K+外流的相对速率决定了复极Ⅱ相平台期的长短。富马酸伊布利特有抑制复极时K+外向电流的作用，这也是本药作为Ⅲ类抗心率失常药物的理由。通过对K+外向电流的抑制，富马酸伊布利特可延长动作电位时间，延长QT时间，延长心肌的有效不应期。 4.2促进平台期缓慢内向Na+电流 这是本药独特的电生理特征，其他Ⅲ类抗心率失常药物无此作用。研究表明富马酸伊布利特在常用剂量下即有此作用。富马酸伊布利特通过这一作用可延长动作电位时间，延长心肌的有效不应期和QT时间，减慢传导，使折返激动不易形成。本药的这一作用使其具有更强的快速转化房扑、房颤为窦性节律的作用。 4.3促进平台期内向Ca2+电流 这是本药区别于其他Ⅲ类抗心率失常药物的另一个特点。在复极Ⅱ相时由于Ca2+内流，抵消了部分K2+外流的作用，使复极Ⅱ相出现平台期。最终K+外流速率超过Ca2+内流，或Ca2+内流停止使复极Ⅱ相结束。富马酸伊布利特通过促进Ca2+内流，也可起到延长动作电位时间和延长QT时间的作用。 富马酸伊布利特静脉应用后，迅速分布于细胞外液。血浆分布容积为6.6～13.4min/L，血浆蛋白结合率约为40%。大部分药物在肝脏代谢，除一个代谢产物外，其余7个代谢产物均无活性。富马酸伊布利特t1/2为3～6h。富马酸伊布利特经尿（超过80%，其中大约7%以原形排出）和粪便（大约20%）排泄。本药代谢不受地高辛、β受体阻滞剂、钙通道拮抗剂影响。本药口服后生物利用度低，故一般均以静脉滴注。 本药对心率、血压及其他血流动力学指标无明显影响。富马酸伊布利特无明显负性肌力作用。静脉滴注本药后原有心功能不全者心输出量、肺动脉压、肺毛细血管楔嵌压等均无明显影响。 五.国内外有关本品的研究、使用或生产情况综述 5.1临床应用结果 对富马酸伊布利特的临床研究始于90年代初。1991年，DiMarco采用安慰剂对照的方法用伊布利特治疗17例持续房扑和19例持续房颤患者，起始剂量为0.005mg/kg在10min内 滴完，无效者隔5min后再滴注0.01mg/kg。仍无效者隔5min后再滴注富马酸伊布利特0.02mg/kg。本药剂量时10%患者转为窦性节律，累计剂量为0.015mg/kg时50%患者转为窦性节律，当累计剂量为0.035mg/kg时90%患者转为窦性节律。所有患者QTc时间均有不同程度延长。 一项研究采用对照方法观察富马酸伊布利特和安慰剂治疗100例持续房颤（持续时间小于90d）和100例稳定房扑的疗效。富马酸伊布利特剂量为0.005～0.025mg/kg，在10min内滴完。安慰剂使房扑、房颤转为窦性节律的疗效为3%。当富马酸伊布利特剂量为0.010mg/kg时使30%房扑患者和37%房颤患者转为窦性节律。富马酸伊布利特剂量为0.015mg/kg时使58%房扑患者转律。富马酸伊布利特剂量为0.025mg/kg时可使40%房颤患者转为窦性节律。 另一随机、双盲、安慰剂对照试验观察伊布利特治疗133例房扑和133例房颤的疗效（持续时间3h～45d）。富马酸伊布利特采用两个给药方案。第一个方案为1mg富马酸伊布利特10min滴注完，如无效再滴注1mg。第二个方案为1mg富马酸伊布利特滴注，如无效再滴注0.5mg。结果安慰剂使2%的房扑、房颤患者转律，而富马酸伊布利特使63%的房扑患者和31%房颤患者转律，总有效率为47%。富马酸伊布利特两个方案转律的成功率无统计学差别。年龄、性别、有无器质性心脏病（包括慢性心瓣膜病）、左室EF、以前服药情况、血浆富马酸伊布利特浓度和QTc延长程度对转律是否无预测作用。房颤患者如房颤持续时间短、左房较小则复律成功率高，而房扑患者无此规律。富马酸伊布利特对收缩压、舒张压无明显影响。伊布利特不加重心力衰竭。富马酸伊布利特复律不成功者无其他并发症。本药复律失败也可使其后快速心房调搏终止房扑的成功率增加。 对房扑患者在富马酸伊布利特（0.005～0.025mg/kg）应用前、转律前和转律后作房扑时联律间距测定，，结果表明复律成功者不复律前房扑联律间距差异性增大，而复律不成功者无此变化。但无论复律成功或不成功，富马酸伊布利特均使房扑波联律间距增加。 富马酸伊布利特治疗室性心动过速经验较少。一项研究表明应用富马酸伊布利特可预防持续单形态室速，富马酸伊布利特可使电生理检查时44%患者的持续单形态室速不再被诱发出。 5.2与其他药物比较 与其他治疗房扑、房颤的药物相比，富马酸伊布利特具有起效快、疗效高的特点。欧洲的一项比较富马酸伊布利特和索他洛尔的疗效试验，患者总数为319例（59例为房扑，260例为房颤）。第一二组分别用富马酸伊布利特1，2mg静脉滴注，第三组应用索他洛尔1.5mg/kg静脉滴注。第一二组使房扑、房颤转律的疗效均高于第3组。第二组使65%的房扑患者和40%的房颤患者转律，而索他洛尔仅使20%的房扑患者和15%的房颤患者转律。一项采用随机、对照方法比较静脉应用富马酸伊布利特和普鲁卡因胺治疗127例房扑、房颤的疗效试验。结果富马酸伊布利特的疗效为普鲁卡因胺的2～3倍。Stambler报道应用富马酸伊布利特（0.005～0.025mg/kg）、普鲁卡因胺（12～15mg/kg）、安慰剂治疗房扑、房颤患者的疗效。房扑、房颤持续时间为（37±37）d。对房扑患者，富马酸伊布利特的疗效为37%，而普鲁卡因胺组无1例转律。对房颤转律的疗效，富马酸伊布利特组为42%，而普鲁卡因胺组为9%。 富马酸伊布利特的一个重要优点是起效快，可使房扑、房颤患者快速转律，从而避免电复律，是目前用于房扑、房颤快速转律的最重要药物，也是美国FDA批准用于房扑、房颤治疗的唯一药物。对体重大于60kg的患者，推荐剂量为1mg在10min内静滴完。如无效，相隔10min后再以相同剂量静脉滴注。对体重小于60kg患者，二次剂量均应为0.01mg/kg。富马酸伊布利特可用于首次发作的房扑、房颤患者，也可用于慢性房扑、房颤患者。用药前应先纠正低血钾、低血镁，并开始抗凝治疗。用药时应作心电监护，直到QTc时间恢复正常为止。用药时应备好除颤器及静脉心内膜起搏器。 富马酸伊布利特注射液目前尚未列入任何国家药典和法定药品标准，我国亦未批准进口，我们研制了富马酸伊布利特注射液，规格为10ml：1.0mg，按《新药审批办法》，本品属西药二类。