[00036310]马来酸氟吡汀胶囊及原料生产技术转让

马来酸氟吡汀胶囊及原料生产技术转让 申报类别 原料（化药3.1类）+胶囊（化药6类） 项目描述 【适应症】适用于急性、中度疼痛：如运动性肌肉痉挛导致的疼痛。 【规格】100mg(以氟吡汀计) 【药理作用】氟吡汀是一种新型的止痛药，其作用机制是一种选择性神经原钾通道开放剂(Selective Neuronal Potassium Channel Opener, SNEPCO)，具有止痛，肌肉松弛和神经保护三重功效。 动物实验显示，氟吡汀在小鼠、大鼠热板法、牙髓电刺激法等多种疼痛模型实验中，均具有镇痛作用。其镇痛强度(ED50)弱于美沙酮、丁丙诺啡和吗1啡，与喷1他1佐1辛(镇痛新) 相当，强于哌1替1啶、可待因、非那西丁和对乙酰氨基酚(扑1热1息1痛)。如在热板法实验中，氟吡汀的作用强度( ED50为32mg/Kg，灌胃给药) 大约是吗1啡的一半，是可待因的2倍，比非那西丁和扑1热1息1痛强10倍。在清醒犬牙髓电刺激实验中，镇痛强度(ED50为3.5mg/Kg，灌胃给药)与喷1他1佐1辛相当，其镇痛作用于给药后30min达峰值，作用至少持续75min。 在只有中枢性镇痛药才能发挥镇痛作用的两种动物疼痛模型热板法和Haffner举尾实验上，氟吡汀是有效的，且这一作用排除了纯粹的脊髓刺激反射作用；可有效阻断电刺激牙髓引起的疼痛，对刺激对侧坐骨神经引起的疼痛无效；氟吡汀脑室内和鞘内给予均产生镇痛作用，其剂量低于全身用药产生镇痛活性的阈剂量。上述事实充分提示，氟吡汀的镇痛作用是通过中枢所介导的。 氟吡汀是一功能性的NMDA受体阻断剂，它可能通过活化NMDA受体上的G蛋白调节的内向整流钾通道而间接抑制了NMDA受体的活化；此外，氟吡汀可剂量依赖性地抑制NMDA诱导的Ca2+内流入神经细胞内。目前研究发现，外周组织损伤或神经受损后常可导致病理性疼痛，在此过程中，痛觉中枢敏感化起着重要作用，而NMDA受体在痛觉中枢敏感化中扮演重要角色：竞争性或非竞争性NMDA受体阻断剂均可抑制中枢敏感化，多种NMDA受体阻断剂如MRZ2/576，GV19677/1A，CGP37849及艾芬地尔等均具有镇痛活性，提示阻断NMDA受体可能是氟吡汀发挥镇痛作用的分子机制之一。 综上，氟吡汀是中枢性镇痛药，其作用机制与阿片类药物不同，可能与去甲肾上腺素系统有关，拮抗NMDA受体可能是其发挥镇痛作用的受体机制之一，其更深入的镇痛作用机制还有待进一步阐明。 毒理研究 慢性毒性试验：在高剂量多次给药后．可见中枢抑制和肝脏代谢应激性毒性。在适应代谢应激反应时，肝药酶会轻微升高，肝脏重量增加，肝细胞坏死率轻微增加。 遗传毒性：体内和体外遗传毒性试验未见基因突变作用。 生殖毒性：在最大耐受剂量下，未见对生育力和子代发育的影响，未见致畸性。 致癌性：小鼠和大鼠的致癌性研究中未见肿瘤发生率升高．小鼠肝细胞可见结节性增生，可能是由于肝细胞对长期给药的代谢应激反应所致。 市场前景 马来酸氟吡汀（科达得龙®）是普利瓦公司的子公司德国AWD公司研制的一种新型的非阿片类止痛药，于1986年在德国上市用于治疗术后疼痛、牙痛、伤口和烧伤痛，1990年增加用于治疗退行性关节病、神经和癌症疼痛、偏头痛、头痛和痛经的适应症，后在巴西和葡萄牙上市。国外售价22.15欧元/10粒，33.95欧元/30粒，45.59欧元/50粒。我国于2006年9月批准德国AWD公司的马来酸氟吡汀胶囊进口，商品名：科达得龙 (Katadolon®)。 研究进展：本品原料药合成工艺已经中试放大，质量研究基本完成，稳定性良好，待报生产。