[00035191]新型口服多发性硬化症治疗药物特立氟胺新药开发
联系人： 黄仁杰
所在地：福建 福州市
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技术详细介绍
特立氟胺( teriflunomide),是一种二氢乳清酸脱氢酶( DHODH )抑制剂，由赛诺菲-安万特公司开发，2012年9月12日FDA批准用于治疗复发型多发性硬化(multiple sclerosis, MS)药物。为MS患者提供了一种新的口服用药选择，它可以显著降低多发性硬化的复发率、残疾进展和经MRI评估的疾病活动，市场前景广阔。
特立氟胺的合成主要有两条反应路线：(1) 由乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯缩合，生成乙氧次甲基乙酰乙酸乙酯， 与羟胺环合生成5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯，再经水解生成5-甲基异噁唑-4-甲酸，然后与氯化亚砜反应生成相应酰氯，再与对三氟甲基苯胺缩合得来氟米特，最后在碱性条件下异噁唑开环得特立氟胺（EP 0257882A1）。该条路线长，收率低，成本高，不利于工业化生产。（2）通过氰乙酸制成氰乙酸乙酯或氰乙酰氯与对三氟甲基苯胺反应制得2-氰基-N-( 4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺（Ⅳ）， 最后在氢化钠存在下与乙酰氯反应得到特立氟胺，此路线亦存在收率低的问题。
我们采用得新的方法制备特立氟胺，见中国发明专利CN 1027 86437A，提供了一种经济、高效、环保，具有良好工业化生产价值的制备方法。该项目已完成实验室小试，质量符合企业内控原料药标准。即将进入中试生产验证阶段。
目前该项目无国内任何制药企业向CFDA提交新药注册申请，我们目前正进行原料药质量分析方法建立和稳定性考察阶段，后期将提交新药注册申请。
