[00035133]具有免疫抑制作用一类新药的研制

　　成果简介： 　　免疫抑制药物是具有免疫有抑制效应的药物，可以抑制机体异常的免疫反应。临床上主要用于治疗自身免疫性疾病和防止脏器移植排斥。 目前治疗这方面疾病的药物主要有非甾体抗炎药，抗风湿药（环孢素、环磷酰胺），糖皮质激素，生物制剂，抗生素。但它们副作用较大，肝、肾的毒性较大，骨髓抑制，生殖系统损害，胃肠道反应，甚至诱发肿瘤。中医药学历史悠久，一些通络、开痹、除湿的中药及复方制剂治疗效果明显，如雷公藤，青风藤、黄芩、喜树碱、山海棠、白芍总苷有不同程度的免疫抑制作用在治疗自身免疫性疾病类风湿关节炎、红斑狼疮、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、过敏性血管炎、大动脉炎、痛风等，这些中药中发现的免疫抑制剂具有抗炎和免疫抑制相结合的作用。中药免疫抑制剂的特点与临床常用的其他免疫制剂（激素、环孢菌素、环磷酰胺）相比，中药免疫抑制剂有四大特点： 　　（1）成份多样化，药理作用广泛且复合，并且不少中药对免疫具双相调节作用。 　　（2）中药免疫抑制剂副作用少且轻，有的虽有，但减量或停药即消失。 　　（3）与其它免疫抑制剂合用，能提高疗效，减少副作用。 　　（4）无依赖性。 　　　豨莶草为常用中药，始载于《新修本草》，《中国药典》（2005 年版）规定豨莶为菊科植物腺梗豨莶 Sigesbeckia pubescens Makino，东方豨莶 S. orientalis L.和毛梗豨莶S. glabrescens Makino 的干燥地上部分。 豨莶草，味苦性寒，入肝肾经。具有祛风湿，利筋骨的功能，临床常用其治疗四肢麻痹、筋骨疼痛、风湿痹痛，半身不遂、风疹湿疮等症。 豨莶草从古到今的临床应用主要用于治疗类风湿性关节炎，进行性肌萎缩性侧索硬化症，银屑病，截瘫，白癜风，中风，高血压，冠心病等，常以单味药或入药复方制剂中治疗上述疾病。 　　近年来药理方面的研究证明豨莶草具有： 　　（1）抗炎作用。 　　（2）对免疫系统的作用。 　　　豨莶草水煎剂具有明显的免疫抑制作用。试验证明不仅对细胞免疫和体液免疫有明显的抑制作用，而且对非特异性免疫也有一定的抑制作用。 　　（3）镇痛作用。 　　目前已从腺梗豨莶（S. pubescens）、东方豨莶（S. orientalis）和毛梗豨莶中共分离得到六十余个化合物，主要为贝壳杉烷型二萜类化合物，其次是海松烷型二。从化学成分的研究来看豨莶草植物的成分主要为二萜类化合物。从文献资料可知有关豨莶草药理作用的物质基础没有明确阐明，特别近年来的药理实验及我们对豨莶草的化学和药理研究的结果，其免疫抑制，抗炎和镇痛是明确的，同时由于其毒性小，在临床未见报道其毒副作用，这正是我们进一步研究该项目的切入点和立题的前提， kirenol 为我们发现的有活性的一个二萜类化合物。 　　项目概况： 　　该项目按着国家食品药品监督管理局的药品注册办法属于：一类新药。 课题的来源：豨莶草作为常用中药，在临床上其疗效是确切的，我们通过研究生课题、“八五”、“九五”攻关课题和国家自然科学基金以及近几年我们课题组的研究结果。申报专利：已经向国家知识产权局申报应用专利。已完成部分前期的药学和药理学的试验工作： 本课题组系统查阅了相关的研究资料，前期的试验证明其药效作用明显，毒副作用小，质量可控，突出了本品高效、安全、可控的特点，并为该药的深入开发奠定了良好的前期工作基础。 　　市场前景： 　　目前，我国的免疫抑制剂市场规模约 40～50 亿元人民币，从免疫抑制剂品种来看，市场有近 30 个品种，同时，近几年器官移植技术在临床医学上的迅速发展，由于现有的免疫抑制剂在临床应用中还存在不同程度的毒副作用，因此，开发新的免疫抑制剂药物市场前景广阔。 　　项目进展：药学部分及有关内容涉及专利保密。 　　1、奇壬醇大鼠急性经口毒性试验报告结论： 　　奇壬醇大鼠急性经口最大耐受量为 5g／kg 体重，相当于人临床拟用剂量的200 倍。 　　2、奇壬醇对小鼠迟发型变态性反应的影响结论： 　　与模型对照组相比，奇壬醇各剂量组均能能明显抑制二硝基氯苯所致迟发性变态性反应的耳廓肿胀（与模型对照组比，均 P <0.001）。阿司匹林组也明显抑制二硝基氯苯所致迟发性变态性反应的耳廓肿胀，与模型对照组比，P <0.01。 　　3、急毒及最大耐受性试验（已完成） 　　①原料的制备工艺研究（已完成，保密，已申报专利） ； 　　②制剂工艺的研究（已建立，保密，已申报专利）； 　　③原料、制剂质量控制和质量标准方法的建立（初步方法已建立） ； 　　④药物非临床药代动力学试验研究（正在进行之中）。