[00035125]药物跨越血脑屏障BBB渗透能力测定的实用模型建立

　　成果简介： 　　主要内容： 　　1. 大鼠脑毛细血管内皮/神经胶质细胞接触性 BBB模型的实用化研究。 　　2. 建立基于（毛细血管内皮细胞/药物载体）细胞系的具有高通量药物筛选能力的血脑屏障模型 　　3. 筛选具有良好 BBB 通透性的铜-草药联合制剂，开发抗老年痴呆作用。候选药物为：叶绿素铜/胆红素铜-石菖蒲制剂。 　　预期成果： 　　1. 建立药物跨越血脑屏障 BBB渗透能力测定的实用模型； 　　2. 得到抗老年痴呆症候选药物； 　　3. 阐明中药“芳香开窍”的分子机制。 　　主要工作基础： 　　1. 在BBB模型建设上，我们已经成功的建立了大鼠脑毛细血管内皮/神经胶质细胞接触性 BBB 模型。目前的问题是模型的稳定性低，一次试验数量有限，因此距离实用药物筛选，特别是高通量药物筛选还有一定距离。为此我们设计了改进的技术方案，有待于实验确定。 　　2. 解决 BBB 实用药物筛选模型的根本方法是建设基于细胞系的 BBB 模型，两种方案包括： 　　a) 使用永生化脑毛细血管内皮细胞系，目前我们已经得到了改细胞系； 　　b) 使用转染 BBB药物转运载体的内皮细胞系，我们计划改进 MDCK细胞，主要是转染入MRP2药物外排载体。目前我们已经得到了pcDNA3.1-MRP2质粒。 　　在开发老年痴呆药物上，国外研究显示老年痴呆症与同型半胱氨酸代谢以及生物甲基化调节有关，适度抑制生物甲基化可能对老年痴呆症有延缓作用。我们前期工作发现①各种铜配合物都能够抑制腺苷同型半胱氨酸水解酶的活性，抑制细胞生物甲基化作用，②国外同类研究确认，老年痴呆病人表现出明显的神经组织铜缺乏现象。乳清酸铜在 2004—2006 年进行了 II 期临床试验，但乳清酸铜的抗老年痴呆作用效果并不显著。我们分析认为乳清酸铜结构并不利于吸收和穿越血脑屏障，这可能是其作用不显著的原因。为此我们除设计实用叶绿素铜或胆红素铜等新铜配合物外，计划利用中药“芳香开窍”原理，利用石菖蒲促进 BBB渗透能力。此外，叶绿素铜是食物添加剂，胆红素铜是中药牛黄的成分，都是药典中已知的药物。筛选得到的药物的临床开发前景较高。 　　合作方式：面议。