[00035088]一类抗炎、抗休克糖类药物

许多人类重大疾病均属于急、慢性炎症反应，如动脉粥样硬化、休克、类风湿性关节炎、器官移植排斥反应、缺血-再灌注损伤及溃疡性结肠炎等，而白细胞与内皮细胞粘附及跨内皮游出是这些疾病的共同发生机制。目前，白细胞与内皮细胞粘附及跨内皮游出的分子机理基本阐明，粘附分子及其受体、趋化因子及其受体是这一过程的主要参与者，针对其中的一些分子（如选择素，趋化因子等），国际上已研究出相应的阻断剂（小分子化合物、寡肽或人源化单克隆抗体）进行临床阶段试验。而我国在这一领域的研究是落后的，亟需大力支持。 我们的前期研究表明，乳糖衍生物 Gu-4 具有良好的抗烧伤休克作用。基于Gu-4 作用的分子机制，我们在小鼠内毒素休克模型上作了初步实验，发现 Gu-4对内毒素休克小鼠有很好的治疗作用（200 nmol/kg,静脉给药，治疗组死亡率为0%，对照组为 40%，地塞米松为阳性对照）。因此，对 Gu-4 这样一类机制、结构全新的化合物进行更为广泛的药效学、药代动力学研究和安全性评价十分必要和迫切的。我们认为，对 Gu-4 类乳糖衍生物进行本课题立项研究将为其早日进入临床阶段研究奠定良好的基础，对将其发展成为治疗急慢性炎症性疾病的创新药物具有重要价值。并且本课题已被“十一五”“国家创新药物重大专项”的“候选药物”课题立项。前期研究初步阐明了 Gu-4 作用的分子机制，即 Gu-4 特异性地以白细胞整合素CD11b 为靶分子阻断白细胞与内皮细胞的粘附。此研究已经获得 2 项国家发明专利，论文已经发表在 Glycoconjugate Journal（2009, 26, 173-188，IF 7.446）上。