[00026700]抗肿瘤候选新药南强菌素

　　一、项目特点

　　热休克蛋白90 (Hsp90)被确认为是抗肿瘤药物的重要靶点，寻找新颖高效Hsp90抑制剂也成为当前靶向肿瘤治疗药物研究开发的前沿热点。海洋真菌Phomopsis sp.A123来源的南强菌素（DAM，Deacetylmycoepoxydiene）是首次发现的一个拥有自主知识产权的新骨架抗肿瘤候选药物，可与HSP90结合，抑制其ATPase活性，并通过HSP90介导Akt，Raf-1等客户蛋白的降解，致使肿瘤细胞凋亡。DAM为环氧二烯类化合物，其化学结构与已知的Hsp90 抑制剂的结构明显不同，是一个新型的HSP90抑制剂。初步的细胞和动物实验表明其具有显著的体内外抗肿瘤活性，且毒性较小，成药前景可期。

　　二、技术成熟度

　　厦门大学生命科学学院历时4年多，在DAM的药学、菌种选育及发酵制备、药效学及毒理学等方面的研究已取得一些重要进展。

　　1、药学：已完成DAM的化学结构确证及质量（理化性质、纯度、溶出度、含量、稳定性等）的初步研究。

　　2、菌种选育及发酵制备：已对野生菌株海洋真菌Phomopsis sp.A123（DAM发酵产量0.8mg/L左右）进行遗传改造，从近5000株突变株中筛选获得3株DAM产量在120mg/L以上的高产突变菌株；已基本建立DAM的发酵提取工艺， DAM小罐分批发酵最高产量可达120mg/L，提取收率达到70%以上，产品纯度达到98%。

　　3、制剂：针对DAM溶解性差的问题，对DAM的制剂学进行了初步的研究，已基本建立了实验室DAM纳米混悬剂的制备工艺，并对制剂的粒径、晶型、形态等理化性质进行了初步表征。

　　4、药效：初步的研究结果显示，DAM对11株人肿瘤细胞株的IC50范围为1.7-12 g/ml，对MCF7（乳腺癌）的抑制活性最高， IC50为1.7 g/ml，对白血病细胞K562 及其耐药细胞K562/A02也均有较强的抑制作用，IC50分别为 4.5 g/ml和4.6 g/ml。DAM对人乳腺癌MCF-7 、MDA-MB-231和胃癌BGC823细胞裸小鼠移植瘤的生长具有明显的抑制作用，在给药剂量为20 mg/Kg时，T/C%（相对肿瘤增殖率）分别为28 %、33%和16%。

　　5、毒性：初步的研究结果显示，DAM的LD50为205.13 mg/Kg， MTD (最大耐受量)约为150mg/Kg。

　　6、作用靶点：初步的研究发现DAM可以竞争Hsp90 N-末端的ATP结合位点，抑制Hsp90的ATPase活性，并导致Akt，IKK等客户蛋白的降解，是一个新型的HSP90抑制剂。

　　该项目曾获国家 "863"计划项目的资助，目前还在进行临床前研究。相关成果已申请国内发明专利4项，其中已受权2项（抗肿瘤化合物去乙酰真菌环氧乙酯及其制备方法，ZL 200610036892.6；抗肿瘤化合物去乙酰真菌环氧乙酯的发酵基质，ZL 200810071738.1）。

　　三、合作方式

　　合作开发