[00018660]肺动脉高压防治新药CPU86017-RS异构体
联系人： 张甜
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技术详细介绍
肺动脉高压防治新药CPU86017-RS异构体
肺动脉高压是由各种原因所引起的肺动脉压力持久性增高，超过正常最高值，是多病因、发病机理复杂的一种疾病。持续的肺动脉高压会引起右心室肥厚，进而导致右心衰竭，是重要的死亡原因之一。其主要病理变化特征：肺血管收缩和肺血管重建。目前临床用药有： 口服内皮素受体拮抗剂；吸入NO； 静滴注前列环素的衍生物；硝苯地平等，但这些药物对肺动脉高压只有辅助治疗作用。
本项目研制的CPU86017-RS为CPU86017的一个光学异构体，CPU86017为我校自主创新的一类抗心律失常新药，已完成全部临床前研究。研究证明：CPU86017对治疗肺动脉高压也有明显的疗效，但它存在水溶性差；生物利用度较低，约10%；较强阻断 -受体活性，不适于静脉给药等局限。为了克服CPU86017的局限，本课题组研制出CPU86017-RS异构体。实验结果表明：CPU86017-RS治疗肺动脉高压作用机制明确，与临床用药硝苯地平比，除了具有硝苯地平的扩血管作用外，还具有肺动脉重构，这是硝苯地平所不具有的；与内皮素受体拮抗剂相比，还具有钙拮抗作用，这是内皮素受体拮抗剂所不具有的。与消旋体CPU86017相比具有以下优点：治疗缺氧性肺动脉高压的药效更明显；可增强钙拮抗作用；减弱了 - 阻断作用；药动学和生物利用度均有明显改善（20%）；溶解度提高；毒性降低等。而且消旋体CPU86017的代谢途径和代谢产物已明确，对于CPU86017-RS来说是不会改变的，应与消旋体相同。
本项目采用的原料为中草药有效成分小檗碱（黄连素），来源广泛，价格低廉。通过还原、手性拆分、季铵化和柱层析分离得到，方法简单易行。而且消旋体CPU86017的相关研究对本项目的研究提供基础，如CPU86017代谢途径和代谢产物已明确，对于其异构体CPU86017-RS来说是不会改变的，应与消旋体相同。
RS-异构体的优势：原料易得，工艺成熟；具有优良的药效学基础药动学研究基础；毒理学研究基础，毒性比消旋物低，低风险；有消旋物CPU86017的前期研究支持。目前已进行CPU86017-RS异构体的合成工艺、治疗肺动脉高压主要药效学、毒理学初步研究以及 iv和po 各3个剂量的药动学及生物利用度研究。
