[00014269]依帕列净（恩格列净）利格列汀原料、片

　　1、项目名称：

　　通用名：依帕列净（恩格列净）利格列汀片

　　英文名：Empagliflozin /Linagliptin Tablets

　　商品名：Glyxambi

　　2、适应症：

　　结合饮食和运动控制2型糖尿病成人患者的血糖水平。

　　3、剂型：片剂

　　4、规格： 10mg/5mg、25mg/5mg

　　5、用法用量：Glyxambi是一天一次的口服片剂（用法是早晨服用，每日一次）

　　6、注册分类：原料：化药3类，制剂：化学药品3类。

　　7、知识产权及专利情况：可绕开专利，可保证所申报产品不涉及专利侵权问题。

　　8、原研企业：2015年2月，美国FDA批准新型复方降糖药物Glyxambi（恩格列净/利格列汀）的上市申请，用于2型糖尿病成年患者的辅助治疗该药也是目前美国唯一的一款SGLT2抑制剂（恩格列净[empagliflozin]，勃林格殷格翰）和DPP-4抑制剂（利格列汀[linagliptin]，礼来）的复方药物。原研厂家：勃林格殷格翰 (Boehringer-Ingelheim) ；商品名GLYXAMBI，原研价格30片/瓶 8920元

　　9、国内注册受理情况：进口有利格列汀片销售，商品名：欧唐宁

　　受理号

　　药品名称

　　注册分类

　　申请类型

　　承办日期

　　企业名称

　　办理状态 状态开始日

　　CXHL1501336

　　依帕列净利格列汀片

　　化药3.2 新药 2015-12-30 山东罗欣药业集团股份公司

　　在审评 2015-12-28

　　CXHL1501335

　　依帕列净利格列汀片

　　化药3.2 新药 2015-12-30 山东罗欣药业集团股份公司

　　在审评 2015-12-28

　　JXHL1100326

　　Empagliflozin/利格列汀片

　　化药 进口 2011-10-24 勃林格殷格翰国际贸易（上海）有限公司

　　制证完毕－已发批件 2012-08-23

　　JXHL1100325

　　Empagliflozin/利格列汀片

　　化药 进口 2011-09-22 勃林格殷格翰国际贸易（上海）有限公司

　　制证完毕－已发批件 2012-08-23

　　10、原料来源：恩格列净、利格列汀原料同时申报。

　　11、项目优势：

　　2015年2月2日，美国FDA批准了钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂empagliflozin和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂利拉利汀（Linagliptin）两个固定剂量的复方组合（商品名：Glyxambi），用于结合饮食和运动控制2型糖尿病成人患者的血糖水平。这个复方片剂含有10或25毫克的empagliflozin以及5毫克的利拉利汀。在一个有677名2型糖尿病患者参与的3期临床实验中，这些成人患者之前虽然服用高剂量的二甲双胍（每日至少1500毫克）但基线血红蛋白A1c（HbA1c）水平仍然高于7.0%，每日一次连续24周配给含有10毫克或25毫克empagliflozin的Glyxambi复方片，和empagliflozin或利拉利汀单独用药组相比，血红蛋白A1c或空腹血糖水平改善的幅度明显提高。最常见不良事件包括尿路感染（11.4%-12.5%）、鼻咽炎、和上呼吸道感染。Glyxambi由勃林格殷格翰和礼来共同开发，是第一个也是唯一的一个获得FDA批准的DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂的复方组合。

　　【药源解析】

　　全球大约有3.87亿糖尿病患者，其中美国2900万，中国1.14亿。二甲双胍是最常用的一线口服药物，但大约有一半患者使用最高剂量的二甲双胍还不能把血糖维持在正常水平。对这些患者，GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂等新型降糖药已经成为多个“治疗指南”推荐的药物。

　　GLP-1受体激动剂能提高葡萄糖依赖性的胰岛素分泌并降低餐后胰高血糖素分泌。DPP4水解GLP，所以抑制DPP4可以延长GLP的半衰期，取得降糖效果。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂阻断肾脏葡萄糖的重吸收因此增加尿液中血糖的排泄。多个大型临床实验表明，这些新的降糖机制不仅能有效地控制2型糖尿病患者的血糖水平，GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂还能在一定程度上降低患者的体重，起到减肥作用。GLP-1、DPP4、和SGLT2因此也成为药厂追逐的优质靶点，相应地市场竞争也异常激烈。比如全球上市的DPP-4抑制剂就有7个，分别是Sitagliptin、Vildagliptin、Saxagliptin、Alogliptin、Linagliptin、Gemigliptin、和Teneligliptin。

　　GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂这些新型降糖药物都能和二甲双胍联合使用，并显示更好的疗效。所以开发和二甲双胍固定剂量的复方制剂作为2型糖尿病的一线用药也是这些厂家扩展市场的重要策略。实际上，大多数开发DPP-4抑制剂的厂家随后也申报和二甲双胍的复方制剂。除此之外，理论上这些新型降糖机制互相之间的复方甚至三方组合也可能产生更好的降糖效果。Empagliflozin和Linagliptin固定剂量的复方组合是第一个也是唯一一个获得FDA批准的SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂的复方组合。

　　利格列汀片（Linagliptin）是由勃林格殷格翰和礼来共同开发的DPP-4抑制剂，在2011年5月获得美国FDA批准上市（商品名：Tradjenta）。尽管利格列汀和默克的西他列汀（Sitagliptin，Januvia）相比毫不逊色，而且是首个获批以单一剂量给药的DPP-4抑制剂（每日一次口服5毫克），但市场表现和首个DPP-4抑制剂西他列汀相比差很远。西他列汀在2013年和二甲双胍复方缓释片一起的销售额高达58亿美元，而利格列汀加上二甲双胍复方制剂同期的销售额只有5亿美元。Empagliflozin在2014年8月获得FDA批准上市（商品名：Jardiance），是第三个上市的SGLT2抑制剂，其市场地位并不比利格列汀好多少。所以勃林格殷格翰和礼来希望通过二者的复方组合能为两个公司带来惊喜。

　　英国伯明翰大学内分泌学教授 Tahrani 博士称，“该药可能将成为 2 型糖尿病治疗的二线方案基本药物，适用于调整生活方式或使用二甲双胍后血糖仍未得到控制的患者，及那些对恩格列净、利格列汀无禁忌的患者。”Tahrani 博士补充道，“利格列汀是唯一不经肾脏分泌的 DPP-4 抑制剂，可用于伴肾衰患者，且无需调整剂量，然而恩格列净却不能用于伴慢性晚期肾衰或正在透析的患者。”需注意的是，Glyxambi 禁用于 1 型糖尿病患者和胰腺炎患者。该结果由德克萨斯大学 DeFronzo 教授及其同事发表在 1 月 12 日的 Diabetes Care 在线杂志上。DeFronzo 博士称：“相比恩格列净和利格列汀单独治疗， Glyxambi 与二甲双胍联合治疗具有更好的降血糖疗效，同时发生低血糖的风险也明显降低。此外，Glyxambi 有较好的耐受性，安全性也与恩格列净及利格列汀相似。三联疗法可用于对二甲双胍不敏感的患者，且可能具有明显益处。”DeFronzo 博士很早就提倡此种“三联疗法”，他认为相比传统疗法，三联疗法能更好地降低 HbA1c，低血糖和体重增加的发生程度也明显降低。另一项试验表明，SGLT2 抑制剂和 DPP-4 抑制剂的互补作用可产生以上优势，而近期已发表的一项 2 期试验结果也显示，恩格列净 / 利格列汀复合物能降低罹患低血糖的风险。DeFronzo 博士认为“这两种药有不同的作用机理，因此联合治疗 2 型糖尿病是有逻辑和理据的。”

　　恩格列净介绍：

　　恩格列净是一种在研化合物，属于SGLT2抑制剂类药物，直接针对葡萄糖发挥靶向作用，其作用机制不依赖于B细胞功能和胰岛素抵抗。在CHMP发布支持性意见之后，欧盟一般会采纳CHMP的推荐，通常会在两个月之内公布针对上市许可申请作出的最终决定。

　　2014年3月24日-- 勃林格殷格翰公司和礼来制药非常高兴地在此宣布来自欧洲药品管理局（EMA）的人用药品委员会（CHMP）的支持性意见，CHMP的支持性意见推荐在研的钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂恩格列净*治疗成年2型糖尿病（T2D）患者的适应证申请获得批准。恩格列净(empagliflozin)又称艾帕列净、艾格列净、依帕列净和恩格列嗪等，由美国礼来公司和德国勃林格殷格翰公司合作研发,是钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制药,用于改善2型糖尿病成年患者的血糖控制,对二甲双胍耐受性差、靠调节饮食与锻炼不能有效控制血糖的成年患者,可单药治疗或与其他降血糖药物联合用药。

　　利格列汀介绍：

　　利格列汀是DPP-4（二肽基肽酶-4）的抑制剂，该酶参与肠促胰素GLP-1和GIP（胰高血糖素样肽-1，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）的灭活。利格列汀可呈葡萄糖依赖性地增加胰岛素分泌、减少胰高血糖素分泌，从而带来血糖稳态水平的总体改善。利格列汀(5mg，每日给药一次)已经在欧洲和加拿大以Trajenta?为商品名上市，在美国以Tradjenta? 为商品名上市，在日本和其他市场则以 Trazenta?为商品名上市。

　　利格列汀治疗应基于饮食控制和体育锻炼之上，用以改善2型糖尿病成年患者的血糖控制水平。利格列汀不应用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒 (血液或尿液中的酮体含量增高)。利格列汀与胰岛素联合使用的安全性和有效性尚未明确。

　　12、开发单位及合作方式：

　　济南贵隆医药技术有限公司，和药厂同仁联合开发申报。

　　本品的市场表现值得期待，欢迎有意向企业来电垂询或来公司实地考察！