[00014264]依维莫司及片

　　一、项目基本介绍

　　【项目名称】：依维莫司及片

　　【商品名】飞尼妥

　　【英文名称】：Everolimus

　　【化学结构式】依维莫司(everolimus) 是西罗莫司(Sirolimus，又称雷帕霉素，即rapamycin)的衍生物，故依维莫司又称40-0-(2-轻乙基)-雷帕霉素，或40-O-(2-轻乙基)-西罗莫司。

　　【分子式】：C53H83NO14

　　【分子量】：958.232

　　【CAS号】：159351-69-6

　　【剂型】：片剂

　　【规格】：2.5mg 5mg 10mg,

　　【注册分类】：化药3+6类

　　【适应症】：依维莫司是一种激酶抑制剂适用于：1、舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌。2、需治疗但无法根治性手术切除的伴结节性硬化的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)。治疗SEGA的疗效是根据SEGA的体积改变来确定的。尚未证明飞尼妥1可使SEGA患者临床获益，例如改善肿瘤相关症状、延长总生存时间。

　　【用法用量】：1、晚期肾细胞癌：每天一次。每次口服10mg，与食物同服或不同服皆可。中度肝功能损害患者 减量服用飞尼妥，每天一次每次口服5mg。如需同时服用中度CYP3A4抑制剂或P糖蛋白抑制剂，如红霉素、氟康唑、维拉帕米，减量服用飞尼妥，每天一次，每次口服2.5mg，如果患者能耐受，剂量可增至每次口服5mg。如需同时服用CYP3A4强诱导剂，如利福平、苯妥英，增量服用飞尼妥，每次增加5mg最大使用剂量可达每天一次，每次20mg。

　　2、室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)初始剂量随着患者体表面积BSA的不同而不同BSA0.5m2-1.2m2初始剂量2.5mg/天BSA1.3m2-2.1m2，5mg/天，BSA≥2.2m2，7.5mg/天随后滴定剂量使血药谷浓度达到5-10ng/mL。如需同时服用中度CYP3A4抑制剂或P糖蛋白抑制剂，大约减量50%服用本药。随后的剂量需根据血药浓度监测结果（TDM）来调整。如需同时服用CYP3A4强诱导剂，加倍增量服用本药。随后的剂量需根据血药浓度监测结果TDM来调整。处理药物不良反应时，可能需要减量服用本药或中断本药治疗。

　　二、国内外上市注册情况：

　　原研情况：依维莫司由瑞士诺华公司（Novartis）最先研制开发，有片剂和分散片等剂型。商品名Certican。2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面占领欧洲市场。美国最初批准时间为2009。FDA 批准其用于舒尼替尼或索拉非尼治疗晚期肾癌失败的患者，根据诺华的研究，依维莫司可以减缓肾癌细胞的生长，降低67％的死亡率。通过抑制肿瘤细胞的生长和增殖，直接作用于肿瘤细胞；通过抑制血管发生，导致肿瘤血管分布减少而发挥间接作用( 通过有效抑制肿瘤细胞VEGF 的生成和VEGF诱导的内皮细胞的增殖)。2010 年，依维莫司被批准用于预防心脏和肾移植患者的器官排异。此外，除了肾细胞癌和器官移植后的排异，依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用。

　　国内生产销售情况：国内仅Novartis Pharma Stein AG进口注册，销售。

　　国内注册情况：江苏奥赛康按6类申报，其他豪森、天晴、海正等按3.1申报。

　　三、专利情况：

　　WO94/09010该专利未在中国申请同族专利，且专利期已过期。国内有如纯化方法专利、制备方法专利，其法律状态是审中-实审，总体评价，本项目不存在专利侵权问题。

　　四、产品特点

　　【作用机制】

　　依维莫司是一种mTOR的抑制剂( 雷帕霉素哺乳动物靶点)，PI3K/AKT 通路下游的一种丝氨酸苏氨酸激酶。在几种人癌中mTOR失调控。依维莫司结合至细胞内蛋白，FKBP-12，导致一种抑制剂性复合物形成和mTOR激酶活性的抑制。依维莫司减低S6核糖体蛋白激酶(S6K1)的活性和真核生物延伸因子4E-结合蛋白(4E-BP)， mTOR的下游效应器，涉及蛋白质合成。此外，依维莫司抑制缺氧-可诱导因子的表达(如，HIF-1)和减低血管内皮生长因子(VEGF)的表达。在体外和/或体内研究中通过依维莫司mTOR的抑制作用曾显示减低细胞增殖，血管生成和葡萄糖摄取。

　　【药效学】

　　QT/QTc延长潜能：在一项随机化，安慰剂-对照，交叉研究，59例健康受试者被给予单次口服剂量的AFINITOR(20 mg和50 mg)和安慰剂。AFINITOR在单剂量达50 mg未指示QT/QTc延长效应。暴露反应相互关系 蛋白合成标志物显示10 mg每天给药后mTOR被完全抑制。

　　【药代动力学】

　　吸收 在晚期实体瘤患者中，从5 mg至70 mg剂量范围口服给药后1至2小时达到峰依维莫司浓度。单次给药后，5 mg和10 mg间Cmax是剂量-正比例。剂量20 mg和更高， Cmax增加是小于剂量-正比例，然而AUC跨越5 mg至70 mg剂量范围显示剂量-正比例性。每天1次给药后2周内达到稳态。食物影响：根据数据健康受试者服用1 mg 依维莫司片，高脂肪餐减低Cmax和AUC分别为60%和16%。用AFINITOR 5 mg和10 mg片不能得到资料。

　　分布 依维莫司的血-血浆比例，跨越5至5000 ng/mL范围是浓度-依赖性为17%至73%。在癌症患者给予AFINITOR 10 mg/day，血浆约为观察的血浓度到20%，限制依维莫司的量。在健康受试者和中度肝损伤患者中血浆蛋白结合均为约74%，

　　代谢 依维莫司是CYP3A4和PgP的一种底物。口服给 药后，依维莫司是人血中的主要组分。在人血中已检测到依维莫司的6种主要代谢物，包括三个单羟基代谢物，2个水解开环产物，和1个依维莫司的磷脂酰胆碱结合物在毒性研究中所用的动物物种中也鉴定这些代谢物，并且显示活性比本身低约100-倍。在体外，依维莫司竞争性抑制CYP3A4的代谢和是CYP2D6底物右美沙芬[dextromethorphan]混合抑制剂。口服剂量10 mg每天后平均稳态Cmax比在体外抑制作用的Ki-值低12-倍以上。所以，依维莫司不可能对CYP3A4和CYP2D6底物代谢影响。

　　排泄 在癌症患者中未曾进行专门排泄研究。接受环孢霉素[cyclosporine]患者中给予3 mg单剂量放射性标记依维莫司后，从粪中回收80%的放射性，而在尿中排泄5%。尿或粪中未检测到母体物质。依维莫司平均消除半衰期约30小时。

　　【非临床毒理学】

　　癌发生，突变发生，生育力的损伤 小鼠中给予依维莫司达2年未显示致肿瘤潜能和大鼠达最高测试剂量(0.9 mg/kg)分别相当于推荐人用剂量10 mg每天的估算临床暴露(AUC0-24h)的4.3和0.2倍。在一组体外分析(在沙门氏菌属Ames突变试验，在L5178Y小鼠淋巴瘤细胞突变试验，和在V79中国仓鼠细胞染色体畸变分析)中依维莫司没有遗传毒性。在一项体内小鼠骨髓微核试验在剂量达500 mg/kg/day(1500 mg/m2/day，根据体表面积为推荐人用剂量的约255-倍)间隔24小时给2剂依维莫司无遗传毒性。根据非-临床发现，雄性生育力被用AFINITOR处理受损。在大鼠一项13-周雄性生育力研究，睾丸形态学受0.5 mg/kg和以上影响，而5 mg/kg时精子活动，精子计数，和血浆睾丸酮水平减低，导致在5 mg/kg不育。对雄性生育力影响发生在AUC0-24h值低于治疗性暴露(为接受推荐剂量10 mg每天患者AUC0-24h的约10%-81%)。10-13周非-处理期后，生育力指数从零(不育)增加至60%(12/20被交配雌性妊娠)。在雌性大鼠中口服给予依维莫司≥ 0.1 mg/kg(为接受推荐剂量10 mg每天患者中AUC0-24h的约4%)导致植入前丢失增加，提示药物可能减低雌性生育力。依维莫司越过胎盘和对孕体有毒性。

　　【临床试验】

　　一项国际，多中心，随机化，双盲试验不管既往用舒尼替尼，索拉非尼，或二者序贯使用治疗在疾病进展转移肾细胞癌患者中进行比较AFINITOR 10 mg每天和安慰剂，两组均与最佳支持护理结合。既往治疗也允许使用贝伐单抗[bevacizumab，一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体]，白介素2，或干扰素-α。按照预后评分[1]和既往抗癌治疗随机化分层。通过一个盲态，独立，中心放射学评审按记录的RECIST(实体瘤反应评价标准)评估无进展生存(PFS)。在记录放射学进展后，由研究者盲态：那些患者随机化止安慰剂然后能接受开放AFINITOR 10 mg每天。总共416例患者按2:1被随机化至接受AFINITOR(n=277)或安慰剂(n=139)。两组间人口统计指标被充分平衡(中位年龄61岁；77%男性，88%高加索人，74%接受既往舒尼替尼或索拉非尼，和26%顺序接受二者)。无进展生存AFINITOR优于安慰剂。跨越预后评分和既往索拉非尼和/或舒尼替尼治疗作用相似。总生存(OS)结果不成熟和32%患者在截止时间前已死亡。

　　五、工艺难度：

　　本原料合成工艺及纯化有一定难度。中间体与终产品都需过柱纯化。文献报道中的两条路线对于终产品都是经制备液相纯化。申报时可以计划到3步以上。依维莫司为白色至微黄色粉末，亲脂性，25℃时水中溶解度小于0.01％ (g/ml)，故本品制剂处方工艺的筛选优化过程对提高制剂的溶出度有一定难度。

　　六、研发进度：小试研发阶段

　　七、研发单位：济南贵隆医药技术有限公司