[00014262]帕布昔利布[帕博西林(palbociclib]原料及胶囊

　　一、品种基本介绍

　　【项目名称】帕波克利(帕布昔利布(palbociclib)原料及胶囊

　　【结构式】

　　【分子式】C24H29N7O2

　　【分子量】447.5328

　　【CAS NO】571190-30-2

　　【商品名】IBRANCE

　　【制剂规格】胶囊(75mg；100mg；125mg)

　　【注册分类】化药3.1类

　　【适应症】突破性乳腺癌药。

　　IBRANCE是适用与来曲唑联用对有雌激素受体(ER)-阳性，人表皮生长因子受体2(HER2)-阴性晚期乳癌绝经后妇女作为初始基于内分泌治疗对其转移疾病的治疗。这个适应证是根据无进展生存(PFS)在加速批准下被批准的。对此适应证的继续批准可能取决于在验证性试验中临床获益的证明和描述。

　　【用法用量】IBRANCE的推荐剂量是一粒125 mg胶囊口服服用每天一次共21连续天接着不用治疗7天组成一个28天完整疗程。IBRANCE应与食物服用与来曲唑2.5mg每天一次联用连续28-天疗程自始至终给予。应鼓励患者在每天接近相同时间服用他们的剂量。

　　如患者呕吐或丢失一剂，在那天不应服用另外剂量。在寻常的时间服用下一次处方剂量。IBRANCE胶囊应被整吞(在吞咽前不要咀嚼，压碎或打开胶囊)。如破碎，压碎或不完整时不应摄入胶囊。

　　【原研情况】批准日期：2015年2月3日；公司：辉瑞制药Pfizer Inc.

　　【国内注册情况】国内共6家注册申报， 正大天晴以“帕波克利”名字申报。2013年辉瑞提交本品的进口申请，2014年7月已批准临床，截止至2015年3月处于Ⅲ期临床阶段

　　【专利情况】化合物专利保护期至2023年。

　　二、产品特点

　　【作用机制】Palbociclib是一种周期蛋白-依赖激酶(CDK)4和6的抑制剂。周期蛋白D1和CDK4/6是导致细胞增殖信号通路的下游。在体外，palbociclib雌激素受体(ER)-阳性乳癌细胞株通过阻断细胞从细胞周期G1进入S期的进展减低细胞增殖。用palbociclib和抗雌激素的联合处理与单独各个药物处理比较，乳癌细胞株导致视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)磷酸化的减低导致减低E2F表达和信号和阻止增加生长。在体外用palbociclib和抗雌激素联合处理ER-阳性乳癌细胞株导致增加细胞衰老，在药物去除后持续至6天。体内研究用一种患者-衍生的ER-阳性乳癌 异种移植动物模型显示palbociclib和来曲唑组合与各个药物单独比较，增加Rb磷酸化，下游信号和肿瘤生长的抑制作用。

　　【药代动力学】

　　有实体肿瘤患者包括晚期乳癌和在健康受试者中确定palbociclib药代动力学特征。

　　吸收：在口服给药后一般地在6至12小时间观察到Palbociclib的均数Cmax(达峰浓度，Tmax)。口服125 mg剂量后IBRANCE的均数绝对生物利用度为46%。在给药范围25 mg至225 mg，AUC和Cmax 一般随剂量正比例增加。重复每天一次给药后8天内实现稳态。用重复每天一次给药，palbociclib被积蓄有中位积蓄比值2.4(范围1.5-4.2)。食物影响：空腹条件下人群Palbociclib吸收和暴露非常低约13%。在这个人群小亚组中食物摄入增加palbociclib暴露，但不改变对其余人群palbociclib暴露至临床相关程度。因此，食物摄入减低palbociclib暴露的受试者间变异性，支持IBRANCE与食物的给予。当在IBRANCE给药前1小时和后2小时给予高脂肪，高热量食物时(约800至1000卡路里有150，250，和500至600卡路里分别来自蛋白，碳水化物和脂肪)，与IBRANCE在过夜空腹条件给予比较，palbociclib的人群平均AUCinf和Cmax分别增加21%和38%，12%和27%，当给予低脂肪，低热量食物(约400至500卡有120，250，和28至35 卡分别来自蛋白，碳水化合物和脂肪)，和分别13%和24%，当中度脂肪，标准热量食物(约500 to 700卡有75至105，250至350和175至245卡分别来自蛋白，碳水化合物和脂肪)。

　　分布：在体外palbociclib与人血浆蛋白的结合是约85%，跨越浓度范围500 ng/mL至5000 ng/mL无浓度依赖性。几何均数表观分布容积(Vz/F)为2583 L(26% CV)。

　　代谢：在体外和在体内研究表明palbociclib在人中进行肝代谢。人口服单次给予125 mg剂量[14C]palbociclib后，对palbociclib主要代谢途径涉及氧化和而磺化，与乙酰化和葡萄糖醛酸化贡献作为次要途径。Palbociclib是在血浆中主要循环-衍生实体(23%)。主要循环代谢物是palbociclib的葡萄糖醛酸结合物，虽然在排泄物中它仅代表1.5%的给与剂量。Palbociclib被广泛地代谢，未变化药物分别占粪和尿中放射性的2.3%和6.9%。在粪中，palbociclib氨基磺酸结合物是主要药物相关化合物，占给药剂量的26%。在体外研究用人肝细胞，肝胞液和S9分量，和重组SULT酶表明在palbociclib代谢中主要涉及CYP3A和SULT2A1。

　　消除：有晚期乳癌患者中Palbociclib表观口服清除率几何均数(CL/F)是63.1 L/hr(29%CV)，和血浆消除半衰期均数(±标准差)是29(±5)小时。在6例健康男性受试者给予单次口服剂量[14C]palbociclib，在15天被回收中位总给予放射性剂量的91.6%；粪(剂量74.1%)为主要排泄途径，与尿中回收17.5%剂量。被排泄多数物料是代谢物。

　　年龄、性别、和体重：根据在183例癌症患者一项群体药代动力学分析(50例男性和133例女性患者，年龄范围从22至89岁，和体重范围从37.9至123 kg)，性别对palbociclib的暴露没有影响，和年龄和体重对palbociclib的暴露无临床上重要影响。

　　【动物毒理学和/或药理学】

　　在大鼠中在27-周重复剂量毒理学研究鉴定出伴随胰腺中变化(胰岛细胞空泡形成)葡萄糖代谢改变(糖尿，高血糖，胰岛素减低)，眼(白内障，晶体退行性变性)，牙(在活跃生长牙中牙釉细胞退行性变性/坏死)，肾(小管空泡形成，慢性进展性肾病变)，和脂肪组织(萎缩)和在雄性在剂量≥30 mg/kg/day最常见(在推荐剂量时人暴露(AUC)约11倍)。在大鼠15-周重复-剂量毒理学研究存在有些这些发现(糖尿/高血糖，胰岛细胞空泡形成，和肾小管空泡形成)，但发生率和严重程度较低。在这些研究所用大鼠在研究开始时约7周龄。 在犬重复剂量至39周时间毒理学研究没有鉴定到改变的葡萄糖代谢或在胰腺，眼，牙，肾，和脂肪组织中伴随变化。

　　【临床研究】

　　研究1是在有ER-阳性，HER2-阴性晚期乳癌，对其晚期疾病未曾接受过既往全身治疗绝经后妇女进行的一项随机化，开放，多中心IBRANCE加来曲唑相比单独来曲唑的研究。在研究1中总共165例患者被随机化。是按疾病部位分层随机化(内战脏相比骨只相比其他)和通过无疾病-间期(从辅助治疗结束至疾病复发>12个月相比从辅助治疗结束至疾病复发或晚期疾病从头开始≤12个月)。口服给予IBRANCE剂量125 mg每天连续共21天接着7天不治疗。患者接受研究治疗直至进展性疾病，不可处理的毒性，或撤去知情同意。

　　纳入这项研究患者有中位年龄63岁(范围38至89)。患者多数是高加索人(90%)和所有患者有美国东部肿瘤协作组(ECOG)性能状态(PS)0或1。在其晚期乳癌诊断前新辅助或辅助情况下43%患者曾接受化疗和33%曾接受抗激素治疗。在新辅助或辅助情况中49%患者无既往全身治疗。患者的多数(98%)有转移疾病。19%患者只有骨疾病和48%患者有内脏疾病。

　　研究的主要疗效结局测量是研究者按照实体瘤版本1.0(RECIST)中反应评价标准-评估PFS。表6和图1中总结来自研究1主要疗效结果。跨越患者亚组的无病生存间期，级别部位和既往治疗观察到一致性结果。联用对PFS的治疗影响也被放射影像回顾性独立审评与观察到危害比(HR)0.621(95% CI：0.378，1.019)支持。被研究者评估的有可测量疾病患者中总体反应率，IBRANCE加来曲唑与单独来曲唑臂比较联用较高(55.4%相比39.4%)。

　　【市场前景】

　　目前国内还没有上市其他用于晚期乳腺癌患者内分泌治疗的CDKs-4和CDKs-6抑制剂。IBRANCE是第一个获得 FDA 批准的全新类型的抗癌剂-CDK4/6 抑制剂。与现在临床用药相比，本品作用机制新颖。该药物于2013年4月被美国FDA授予“突破性疗法”认证。2015年2月，FDA在突破性治疗认定和优先审评项目基础上加速批准了IBRANCE?（palbociclib），联合来曲唑作为内分泌治疗为基础的初始方案用于治疗ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌。来自汤姆森数据：2020年销售预测47.56亿美元。目前在研的其他适应症有：BC、MM、恶黑、肾衰、AML、MCL、ALL、mBC等，若获批将进一步扩大市场份额。

　　【研发进度】在研阶段。

　　【研发单位】济南贵隆医药技术有限公司