[00014258]盐酸阿考替胺及片剂

　　一、项目基本信息：

　　1、中文名：盐酸阿考替胺水合物

　　2、英文名：acotiamide hydrochloride hydrate

　　3、制剂规格：片剂，100mg；

　　4、适应症：机能性消化不良，饭后腹胀，上腹部胀等消化器官症状。

　　5、用法用量：一天三次，一次100mg，饭前服用。

　　6、申报类别：3.1类

　　二、国内外研制开发情况：

　　1、阿考替胺是日本安斯特莱斯制药公司与泽里新药株式会社联合开发的功能性消化不良（FD）治疗用药，于2013年6月6日率先在日本上市。国内尚未上市。

　　2、国内注册情况：目前国内有32家注册申报，首家已经批准临床，另有两家在审批。

　　三、专利及行政保护情况：化合物专利于2016.05.16年过保护期。不存在专利问题。

　　四、立题背景：

　　功能性消化不良是临床上最常见的疾病之一，其主要症状为上腹不适、餐后饱胀、早饱及食欲减退等。大多数功能性消化不良患者有胃肠道的动力学紊乱，因此促胃肠道动力药物常被用于改善此类患者的症状。促胃肠道动力药物归为以下几类：①拟胆碱药物，如贝胆碱，系单纯的胆碱能激动剂，目前已基本上不用。②多巴胺(DA)受体断滞剂，包括甲氧氯普胺(胃复安)、多潘立酮 (吗丁啉)和氯波必利等，作用于D2受体，阻断DA对上消化道的抑制作用。③ 5HT4受体激动剂，如甲氧氯普胺、氯波必利和西沙比利等，可间接促进肠肌间神经丛释放乙酰胆碱。④胃动素受体激动剂，如红霉素类。

　　阿考替胺是全球第一个FD治疗用药，临床试验已经该药对于按照功能性胃肠道疾病诊断标准-ROME Ⅲ诊断为FD的患者具有良好的治疗有效性。阿考替胺系由泽里新药株式会社原研的一种新型的化学实体，该药抑制外周乙酰胆碱酯酶的活性。乙酰胆碱是胃肠道活动性调节过程中起重要作用的神经递质，而阿考替胺正是通过抑郁乙酰胆碱的降解而改善受损的胃动力与滞后的胃的排空，并借此改善餐后饱胀感、上腹部胀气与过早饱感等诸多FD客观症状。本品具有临床应用和市场开发价值。

　　五、市场情况：

　　功能性消化不良又称非溃疡性消化不良和X-线阴性、非器质性、诊断不明、特发性消化不良，也可称为原发性消化不良、胀气性消化不良、上腹不适综合征等。因对功能性消化不良的定义存在很大差异，导致流行性病学上难以统计分析，因此国内缺乏准确而统一的报道。国内有报道：人群中发病率为20-30%，占消化门诊的50%左右；国外报道，人群发病率为19-78%。每个人都曾经有过轻重不同、持续时间不等的功能性消化不良症状，由于对日常生活营销程度不同、精神状态不同，导致人们对就诊的态度有很大差异。调查显示，有消化不良症状者中，相当数量的患者内经检查为正常，这其中绝大多数属于功能性消化不良。对着人们对生活质量要求和对功能性消化不良认识的提高，该病的就诊人数在逐年增加，成为消化内科最常见的症候群之一。本品仅在日本上市销售，目前查不到销售数据。我们仅以同类药物作为参考。 FD治疗药是消化道用药的重要组成部分，2011年，促胃动力药占据了整个消化道用药11%的市场份额，并呈现出快速增长的趋势。市售多巴胺受体阻滞药吗丁啉被西安杨森垄断，为医保甲类产品，2011年更是占据了6%的市场份额，增长率达383.33%。莫沙必利也保持了连续两年的双数增长率，阿考替胺的疗效和临床评价均高于上述两药，因此，本品上市后销售额不容小觑，有巨大的市场前景。

　　六、产品特点

　　阿考替胺是全球第一个FD治疗用药，临床试验已经该药对于按照功能性胃肠道疾病诊断标准-ROME Ⅲ诊断为FD的患者具有良好的治疗有效性，有临床应用和市场开发价值。

　　阿考替胺能够增加意识清醒狗的胃肠蠕动，不同于伊托必利、莫沙比利，本品与多巴胺D2受体具有很弱的亲和力，与5-羟色胺5-HT2，5-HT3和5-HT4无亲和力。这表明本品能够提高胃肠蠕动通过促进肠内胆碱神经末梢乙酰胆碱的释放。根据体外研究显示，阿考替胺能够抑制人类红细胞膜的乙酰胆碱酯酶，并且对豚鼠离体胃的胃窦部产生痉挛，增强狗的胃肠蠕动，促进狗和大鼠的胃排空。毒蕈碱M1、M2、M3受体存在于胃肠道壁的神经和平滑肌细胞中，阿考替胺能够抑制M1、M2受体。这些毒蕈碱受体属于胆碱能神经末梢和作为自受体。从胆碱能神经释放的乙酰胆碱是通过负反馈机制进行调节，这种负反馈机制是通过刺激突触前毒蕈碱受体而引发的。在肠壁神经系统中，豚鼠的肠肌层和粘膜下层神经释放的乙酰胆碱是通过毒蕈碱M1和M2受体抑制的。阿考替胺促进乙酰胆碱从乙酰胆碱能神经末梢通过阻止毒蕈碱M1和M2自受体。 本产品优势：在于本品为第一个胃肠蠕动改善药物。市场优势本治疗领域的药物发展需要突破。

　　七、项目研究进展：已完成原料小试工艺研究和制剂处方研究。原料合成工艺无特殊条件，稳定性试验年底结束，初步考察本品的稳定性。

　　八、研发单位：济南贵隆医药技术有限公司